多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞對多發(fā)性腦梗死性癡呆的預(yù)后及血清中血管內(nèi)皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子受體水平的影響

陳冬

多發(fā)性腦梗死性癡呆是由多發(fā)腦梗死或多次腦缺血引起的智力性衰退現(xiàn)象，臨床上屬于腦血管性癡呆［1］。大腦局部缺血導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡，若治療不及時(shí)會(huì)導(dǎo)致病人自主神經(jīng)功能紊亂、行為異常、肺部感染等并發(fā)癥發(fā)生，對病人的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響［2］。丁苯酞常用于腦組織缺血疾病的治療，近年來逐漸應(yīng)用于腦血管性癡呆的治療，并取得一定效果［3-4］。多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑，廣泛用于腦血管性癡呆的治療［5］，為提高治療效果，本文研究多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞對多發(fā)性腦梗死性癡呆病人血清中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）水平及預(yù)后影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月至2019 年3 月于江漢大學(xué)附屬武漢市第六醫(yī)院接受治療的多發(fā)性腦梗死性癡呆病人102 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，觀察組51例，男27例，女24例，年齡范圍為58～78 歲，年齡（65.27±5.64）歲；對照組51例，男26 例，女25 例，年齡范圍為57～80 歲，年齡（64.37±6.38）歲。兩組病人年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2013 年美國精神病學(xué)會(huì)修訂的《精神病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第5版（DSM IV）》中關(guān)于多發(fā)性腦梗死性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有多發(fā)性腦梗死病史，發(fā)病前無認(rèn)知功能障礙，發(fā)病后3個(gè)月出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙；③近1個(gè)月未服用過促智或精神藥物；④病人近親屬或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙或患有血液系統(tǒng)疾??；②因神經(jīng)癥、失語、阿爾茲海默癥或其他原因引起的癡呆；③患有精神病或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；④對膽堿酯酶抑制劑過敏者。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.3 治療方法 兩組病人均參照腦血管病二級(jí)預(yù)防給予基礎(chǔ)治療，包括控制病人血壓、血脂、血糖，以及抗血小板凝集治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予口服丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)6181710037）治療，2 克/次，3 次/天，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合多奈哌齊［衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)12050978］治療，5 毫克/次，1 次/天，于晚上口服；丁苯酞用法用量同對照組。兩組病人均連續(xù)用藥16周。

1.4 觀察指標(biāo)與療效評價(jià) ①采用簡易精神狀態(tài)評定表（minimum mental state examination，MMSE）評定治療前后兩組病人認(rèn)知功能變化情況。MMSE量表評價(jià)內(nèi)容包括語言能力、注意力、與回憶力等。總分30分，得分越高表示認(rèn)知功能越好。MMSE評分＜12分，表示重度癡呆；MMSE評分為12～18分，表示中度癡呆；MMSE評分為18～24分，表示輕度癡呆。

②采用臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）評定治療前后兩組病人的癡呆程度變化情況。評價(jià)內(nèi)容包括記憶力、判斷與結(jié)合決問題的能力等，根據(jù)評分結(jié)果判定癡呆程度，0 分為正常，0.5分～1分為可疑；1～2分為輕度；2～3分為中度；3分及以上為重度。

③分別于治療前后抽取兩組病人晨起時(shí)空腹靜脈血4 mL，離心，收集上層清液，采用雙抗體夾心ELISA法檢測病人血清中VEGF及VEGFR水平。

④采用Fugl-Meyer評分量表評定治療前后兩組病人運(yùn)動(dòng)功能變化情況，評定范圍包括上肢、下肢兩個(gè)方面，總分為100分，得分越高表示運(yùn)動(dòng)功能越好。Fugl-Meyer 評分＜50 分，表示嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙；Fugl-Meyer 評分為50～85 分表示明顯運(yùn)動(dòng)障礙；Fugl-Meyer 評分為86～95 分，表示為中度運(yùn)動(dòng)功能障礙；Fugl-Meyer評分為96～99分，表示輕度運(yùn)動(dòng)功能障礙。

⑤采用日常生活能力（activities of daily living，ADL）量表評價(jià)治療前后兩組病人日常生活能力改善情況，ADL 量表由工具性日常生活活動(dòng)量表（instrumental activities of dailyliving，IADL）和軀體生活自理量表（physical self-maintenance scale，PSMS）組成，IADL 量表包括打電話、做家務(wù)、使用交通工具、服藥等等；PSMS 量表包括進(jìn)食、穿衣、洗澡等。得分越低表示日常生活能力越強(qiáng)，ADL評分＜16分表示生活能力完全正常；ADL 評分為16～22 分，表示日常生活能力有所下降；ADL 評分＞22 分，表示日常生活明顯障礙。

⑥觀察兩組病人治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。其中計(jì)量資料采用表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)及率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組病人MMSE、CDR 評分變化情況比較 治療前，兩組病人的MMSE、CDR 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后兩組病人MMSE、CDR評分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與治療后對照組相比，治療后觀察組病人MMSE、CDR 評分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后兩組病人MMSE、CDR評分變化情況/（分）

表1 治療前后兩組病人MMSE、CDR評分變化情況/（分）

注：組內(nèi)與治療前相比，aP＜0.05，MMSE 為精神狀態(tài)評分，CDR為臨床癡呆程度評分

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)51 51 MMSE CDR治療后1.34±0.61a 1.09±0.53a 2.209 0.029治療前9.83±2.44 10.06±2.47 0.473 0.637治療后14.72±2.31a 18.87±2.22a 9.250 0.000治療前2.01±0.77 1.98±0.76 0.198 0.843

2.2 治療前后兩組病人血清VEGF、VEGFR 水平變化情況比較 治療前，兩組病人的血清VEGF、VEGFR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后兩組病人血清VEGF、VEGFR水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與治療后對照組相比，治療后觀察組病人血清VEGF、VEGFR水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組病人血清VEGF、VEGFR水平變化情況/（ng/L，）

表2 治療前后兩組病人血清VEGF、VEGFR水平變化情況/（ng/L，）

注：組內(nèi)與治療前相比，aP＜0.05，VEGF 為血管內(nèi)皮生長因子，VEGFR為血管內(nèi)皮生長因子受體

組別對照組觀察組t值P值例 數(shù) 5 1 VEGF VEGFR治療后476.68±39.62a 503.32±37.43a 3.490 0.001 51治療前438.36±41.85 443.17±43.53 0.569 0.571治療后473.49±43.63a 537.35±41.78a 7.550 0.000治療前403.14±40.63 406.37±41.25 0.398 0.691

2.3 治療前后兩組病人運(yùn)動(dòng)功能比較 治療前，兩組病人Fugl-Meyer評分的上肢、下肢得分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后兩組病人Fugl-Meyer評分的上肢、下肢得分升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與治療后對照組相比，治療后觀察組病人Fugl-Meyer 評分的上肢、下肢得分升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組病人運(yùn)動(dòng)功能Fugl-Meyer評分比較/（分，）

表3 治療前后兩組病人運(yùn)動(dòng)功能Fugl-Meyer評分比較/（分，）

注：組內(nèi)與治療前相比，aP＜0.05

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)51 51上肢功能下肢功能治療后16.89±2.42a 23.56±3.46a 11.281 0.000治療前9.11±2.65 8.91±2.79 0.371 0.711治療后23.12±3.54a 35.73±6.21a 12.598 0.000治療前8.12±2.67 7.47±2.72 1.218 0.226

2.4 治療前后兩組病人生活能力比較 治療前，兩組病人ADL 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后兩組病人ADL 評分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與治療后對照組相比，治療后觀察組病人ADL 評分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后兩組病人日常生活能力評分比較/

表4 治療前后兩組病人日常生活能力評分比較/

注：組內(nèi)與治療前相比，aP＜0.05

組別對照組觀察組t值P值治療后41.11±6.03a 38.03±6.01a 2.584 0.011例數(shù)51 51治療前43.67±6.45 44.03±6.37 0.284 0.777

2.5 治療過程中兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組病人均未見死亡或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，觀察組與對照組病人各出現(xiàn)2 例（3.92%）頭暈、腹瀉，1例（1.96%）表情減少、肌肉強(qiáng)直等不良反應(yīng)。此外，觀察組發(fā)生1 例（1.96%）躁動(dòng)、情緒易怒等不良反應(yīng)，停止用藥后，癥狀消失或減弱。兩組病人在治療期間生命體征平穩(wěn)。觀察組病人的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.84%（4/51），對照組病人為5.88%（3/51），兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.153，P＞0.05）。

3 討論

多發(fā)性腦梗死性癡呆是由腦血管壁病變加上血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙。該病為慢性進(jìn)行性疾病，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為致病的主要原因之一是膽堿能的缺乏導(dǎo)致相應(yīng)的神經(jīng)元功能缺失［6］，故采用膽堿酯酶抑制劑類藥物治療可能取得滿意療效。

丁苯酞作為中國自主研發(fā)的抗腦缺血藥物，常作為臨床治療腦梗死性癡呆的藥物，可緩解細(xì)胞水腫、改善腦部血液微循環(huán)、增強(qiáng)腦代謝，從而減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡［7-8］，單獨(dú)使用時(shí)，臨床療效尚不能令人滿意。多奈哌齊作為第二代選擇性膽堿酶抑制劑，通過特異性地抑制大腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，增加基底核神經(jīng)突觸間隙及大腦皮質(zhì)中乙酰膽堿濃度，減輕因膽堿能傳遞受損而導(dǎo)致的神經(jīng)元變性，從而改善病人認(rèn)知功能［9］。對于腦梗死后癡呆病人，采用多奈哌齊于丁苯酞聯(lián)合治療，可以在改善腦部血液循環(huán)的同時(shí)提升神經(jīng)傳導(dǎo)功能，有利于病人運(yùn)動(dòng)功能及認(rèn)知功能的恢復(fù)。

本研究采用多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞治療多發(fā)性腦梗死性癡呆，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后兩組病人的MMSE、CDR 評分均明顯降低，但觀察組降低效果顯著，與文獻(xiàn)［10-11］研究結(jié)果一致。提示丁苯酞可改善病人認(rèn)知障礙，緩解病人癡呆程度，但聯(lián)合多奈哌齊治療腦梗死性癡呆，病人認(rèn)知障礙和癡呆程度可得到進(jìn)一步改善。VEGF 是特異性的血管生成因子，具有促進(jìn)新血管生成作用［12］。VEGF 和其受體VEGFR具有高度親和力，二者結(jié)合共同促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，調(diào)控血管發(fā)生和成熟［13-14］。研究發(fā)現(xiàn)腦組織損傷后，VEGF/VEGFR 系統(tǒng)激活，促使VEGF 和VEGFR高表達(dá)［15］，二者特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及側(cè)支循環(huán)建立。大量研究表明VEGF、VEGFR 水平隨缺血缺氧程度動(dòng)態(tài)變化，腦梗死急性期腦組織對VEGF、VEGFR需求增加，側(cè)枝循環(huán)建立后，二者水平逐漸下降［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組病人的VEGF與VRGER水平均升高，但觀察組升高效果顯著，提示丁苯酞聯(lián)合多奈哌齊治療腦梗死性癡呆可有效減少腦梗死急性期神經(jīng)細(xì)胞凋亡或壞死，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)建立，從而改善腦供血、減輕腦缺血再灌注腦損傷。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組病人的Fugl-Meyer 評分的上肢、下肢得分、ADL 評分結(jié)果均得到改善，其中觀察組改善程度更優(yōu)，提示兩組病人在接受治療后，運(yùn)動(dòng)功能得到明顯改善，但聯(lián)合應(yīng)用較單獨(dú)服用丁苯肽治療更能有效改善病人的運(yùn)動(dòng)功能；治療后ADL 評分下降，觀察組下降效果較對照組顯著，與郭陽等［17］研究結(jié)果相似，提示聯(lián)合治療更能有效改善病人生活能力，提高病人生活質(zhì)量。通過對治療過程中兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況比較發(fā)現(xiàn)，觀察組和對照組病人均無明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)，提示使用多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞治療不會(huì)增加藥物的不良反應(yīng)，該治療方案值得在臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊聯(lián)合多奈呱齊治療多發(fā)性腦梗死性癡呆在改善病人認(rèn)知功能、癡呆程度、神經(jīng)功能、改善病人預(yù)后方面較單獨(dú)使用丁苯酞效果更好，且在提高臨床效果的同時(shí)不會(huì)增加不良反應(yīng)。但本研究仍存在不足，如因納入對象較少、隨訪時(shí)間較短，可能造成結(jié)果一定偏倚，故在后期臨床研究中，納入更多樣本進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，深入探究丁苯酞軟膠囊、多奈呱齊的具體作用機(jī)制。