調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的有效性與安全性研究

任孟先，錢立庭，劉艷，張偉，江后洲，趙友飛，孟海珍，周飛

肝癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，占腫瘤相關(guān)死亡病因的第2 位。每年約有32 萬(wàn)人死于肝癌［1］。手術(shù)切除與肝移植是肝癌治療的首選治療方式，但許多中晚期病人就診時(shí)已喪失手術(shù)時(shí)機(jī)，對(duì)無(wú)法手術(shù)的中晚期肝癌常采用肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）治療，療效明顯優(yōu)于姑息治療［2］。由于雙重血供、多側(cè)支循環(huán)或再通等原因?qū)е履[瘤不完全壞死，單純采用TACE治療仍不能使病人最大受益。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，調(diào)強(qiáng)放療（Intensity-modulated radiotherapy，IMRT）在中晚期肝癌中的應(yīng)用價(jià)值受到重視，但關(guān)于IMRT聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的研究仍然較少。本研究主要探討IMRT 聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析太和縣人民醫(yī)院2008年9 月至2015 年9 月收治的中晚期原發(fā)性肝癌病人70 例，分為聯(lián)合組36 例與單純組34 例，聯(lián)合組采用IMRT 聯(lián)合TACE 治療，單純組采用TACE 治療。入組條件：所有病人經(jīng)病理診斷為原發(fā)性肝細(xì)胞癌；年齡＞18 歲；無(wú)法手術(shù)切除；腫瘤范圍局限；門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動(dòng)脈與門靜脈間代償性側(cè)支血管形成；肝功能Child-Pugh分級(jí)為A 或B，ECOG 評(píng)分0～2 分；KPS 評(píng)分≥70 分；簽署知情同意書。排除嚴(yán)重的肝功能障礙（Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)）；凝血功能嚴(yán)重減退且無(wú)法糾正；腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，外周血白細(xì)胞＜3.0×109/L，血小板＜50×109/L。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。兩組病人的年齡、性別、腫瘤直徑、肝功能分級(jí)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 TACE 治療方法 采用Seldinger 技術(shù)，經(jīng)股動(dòng)脈穿刺行肝固有動(dòng)脈或其分支介入化治療，藥物為質(zhì)量分?jǐn)?shù)40%超液態(tài)碘化油（煙臺(tái)魯銀藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)1002181）10～30 mL，奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)100228）100 mg，阿霉素（北京協(xié)和藥廠，生產(chǎn)批號(hào)1104503）30～50 mg，雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)11070615）2～4 mg，PVA 顆?；蛎髂z海綿顆粒用于栓塞血管，依據(jù)腫瘤大小及碘油分布情況調(diào)整注入藥量，每月1次，連續(xù)治療2次后行IMRT治療。

1.2.2 IMRT 治療方法 病人仰臥于立體定位體架上，負(fù)壓真空墊腹部加壓裝置固定，CT雙期掃描，層厚1 mm，層距3 mm，采用Monaco公司三維治療計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)治療計(jì)劃，同時(shí)磁共振增強(qiáng)掃描圖像融合，以影像學(xué)檢查可見腫瘤灶勾畫大體腫瘤體積（GTV），臨床靶體積（CTV）為在GTV 基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.5～1.0 cm，靶體積（PTV）為在CTV基礎(chǔ)上向上下擴(kuò)1.0～1.5 cm，向左右擴(kuò)1.0 cm。95%等劑量面覆蓋全部PTV，6MV-X 射線等中心照射，控制重要器官（如肝臟、脊髓、胃、腎臟等）放射受量在可耐受范圍內(nèi)，時(shí)間劑量分割方式采用2 Gy/次，1 次/天，5 次/周，PTV＜肝臟體積30%者總劑量60 Gy/30次，PTV≥肝臟體積30%者總劑量為50～54 Gy/27 次，對(duì)肝功能分級(jí)為Child-Pugh A的病人，正常肝臟的耐受劑量：全肝平均劑量（MDTNL）（總肝臟體積減去PTV）≤23 Gy，并且正常肝臟的劑量體積直方圖（DVH）的要求是：V5＜86%、V10＜68%、V15＜59%、V20＜49%、V25＜35%、V30＜28%、V35＜25%、V40＜20%；右側(cè)腎臟V22.5＜33%，左側(cè)腎臟V15＜33%。

表1 原發(fā)性肝癌70例調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合組與肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)單純組一般資料比較

納入分析病人均進(jìn)行HBV病毒復(fù)制檢測(cè)，對(duì)于病毒增殖活躍同期予以抗病毒治療。治療過程中定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、AFP，同時(shí)給予保肝及對(duì)癥支持治療。

1.3 隨訪 TACE 術(shù)后或放療結(jié)束后第1 個(gè)月復(fù)查，以后每3個(gè)月復(fù)查一次肝臟CT/MRI、血常規(guī)、肝腎功能、AFP等。隨訪時(shí)間為2年或病人死亡為止。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1 近期療效評(píng)價(jià) 根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，完全緩解（CR）：所有目標(biāo)均未顯示動(dòng)脈期強(qiáng)化；部分緩解（PR）：存活目標(biāo)病灶（有動(dòng)脈期強(qiáng)化）的直徑總和減少30%或以上；疾病穩(wěn)定（SD）：縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)PD；疾病進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。（CR+PR）為治療有效。

1.4.2 遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià) 從首次TACE治療時(shí)間開始至隨訪結(jié)束評(píng)價(jià)6 個(gè)月、1 年、2 年總生存率（overall survival，OS）。

1.4.3 安全性評(píng)價(jià) 采用通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria adverse events，CTCAE）4.0 版評(píng)價(jià)兩組病人的一般不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹痛、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能異常等。采用1992 年Lawrence 的放射性肝?。╮adiation-induced liver disease，RILD）診斷標(biāo)準(zhǔn)：已接受過肝臟高劑量的放療，在放療結(jié)束后1～4 個(gè)月發(fā)生肝臟病變，包括經(jīng)典型RILD 和非經(jīng)典型RILD：（1）典型RILD：堿性磷酸酶（AKP）升高＞2 倍，無(wú)黃疸，排除腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致腹水、肝腫大；（2）非典型RILD：轉(zhuǎn)氨酶超過正常最高值或治療前水平的5倍。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，近期療效評(píng)價(jià)及等級(jí)變量比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，Cox 回歸分析病人生存情況的影響因素，繪制生存曲線對(duì)比兩組遠(yuǎn)期生存情況（log-rank法）。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 治療結(jié)束1個(gè)月后復(fù)查，聯(lián)合組總有效率（CR+PR）為66.7%，顯著優(yōu)于單純組總有效率（CR+PR）41.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝-2.367，P＝0.018），見表2。

2.2 生存情況及影響因素 聯(lián)合組與單純組6 個(gè)月、1 年、2 年生存率分別為100%、91.7%、72.2%和88.2%、64.7%、35.3%，中位生存時(shí)間分別為28 個(gè)月（95%CI：24.7～31.3）和20 個(gè)月（95%CI：12.9～27.1），Cox回歸模型顯示影響病人生存時(shí)間的主要因素有Child-Pugh分級(jí)、腫瘤直徑和治療方式（表3）。兩組病人生存曲線分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank χ2＝3.988，P＝0.046）。見圖1。

表2 原發(fā)性肝癌70例調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合組與肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)單純組近期療效比較/例（%）

表3 影響肝癌病人生存時(shí)間的主要因素

圖1 聯(lián)合組與單純組生存曲線對(duì)比

2.3 不良反應(yīng) 聯(lián)合組有3 例病人出現(xiàn)放射性肝?。╮adiation-induced liver disease，RILD），發(fā)生率為4.3%，分別發(fā)生在放療結(jié)束后4 周，6 周和7 周。病人表現(xiàn)為肝臟增大，腹水，轉(zhuǎn)氨酶升高等，給予保肝、營(yíng)養(yǎng)支持等治療逐漸轉(zhuǎn)為正常。

兩組病人的一般不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹痛、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能異常等，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 原發(fā)性肝癌70例調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合組與肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)單純組不良反應(yīng)比較/例

3 討論

TACE 目前已成為許多無(wú)法手術(shù)的肝癌病人首選治療方案，但是有效率與生存率報(bào)道仍然較低。有Meta 分析顯示TACE 的平均有效率僅為35%（16%～61%）［3］。即使是最具TACE適應(yīng)證的包膜腫瘤，其壞死率也小于44%。腫瘤周邊的血供主要來(lái)自門靜脈，TACE術(shù)后部分腫瘤細(xì)胞仍然能夠存活，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。臨床逐漸開始探索TACE 術(shù)聯(lián)合化療或放療等治療方式，但聯(lián)合化療的療效不能令人滿意，袁孝兵等［4］采用沙利度胺聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌，結(jié)果表明聯(lián)合治療不能延長(zhǎng)病人OS和PFS。

隨著放療技術(shù)的發(fā)展，特別是適形調(diào)強(qiáng)放療的出現(xiàn)，及基礎(chǔ)研究對(duì)既往認(rèn)為肝癌為放射不敏感腫瘤的徹底革命性的認(rèn)識(shí)，TACE 聯(lián)合放療在肝癌的治療中取得了一定治療進(jìn)展。Huo 等［5］研究顯示，TACE 聯(lián)合放療能顯著延長(zhǎng)病人1 年生存率（OR＝1.36，95%CI＝1.19～1.54），并且有更多的病人獲得CR（OR＝2.73，95%CI＝1.95～3.81）。Zhang 等［6］回顧性分析了54 例行IMRT 聯(lián)合TACE 的病例，中位放射劑量50 Gy（1.8～2.0 Gy/次），總反應(yīng)率為64.8%，3 個(gè)月CR 為20.4%，中位總生存期為20.2 個(gè)月（95%CI＝8.6～31.9）。1 年、2 年、3 年總生存率分別為84.6%，49.7%和36.7%。趙美紅等［7］前瞻性對(duì)照研究表明，TACE 聯(lián)合3D-CRT 總反應(yīng)率為70%，1年、2年、3年生存率分別為82%、63%和43%。這些研究均提示TACE聯(lián)合放療在治療不能手術(shù)切除的肝癌方面顯著改善病人生存，提高生活質(zhì)量。本研究亦表明，聯(lián)合治療組的病人總有效率為66.7%，6個(gè)月、1 年、2 年生存率分別為100%、91.7% 和72.2%，中位生存時(shí)間為28 個(gè)月，顯著高于單純組，療效滿意。本研究中有22例（31.4%）病人腫瘤直徑＜5 cm，或許是總有效率較好的原因之一。

兩組的一般不良反應(yīng)對(duì)比表明聯(lián)合治療不增加明顯毒副作用，不良反應(yīng)分級(jí)多在1～3級(jí)，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，無(wú)4級(jí)不良反應(yīng)，無(wú)因不良反應(yīng)致死病例。與單純TACE 治療相比，聯(lián)合治療需要考慮放療的安全性。RILD（radiation induced liver disease）是聯(lián)合治療面臨的最嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率約為10%，目前尚無(wú)有效的治療措施，因此在治療前應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行適當(dāng)評(píng)估，如進(jìn)行Child-Pugh分級(jí)，吲哚青綠清除試驗(yàn)等［8］。Kong 等［9］報(bào)道了1 例RILD，該病人于放療后2.1 個(gè)月死亡，需要指出的是該病人同時(shí)出現(xiàn)了放射誘導(dǎo)性HBV再激活，無(wú)疑為治療增加了難度。本研究共有3例（4.3%）病人出現(xiàn)了不典型RILD，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)保守治療后未進(jìn)一步惡化，無(wú)RILD 死亡病例。IMRT 與傳統(tǒng)3DCRT 相比，放射靶點(diǎn)覆蓋更加精確，對(duì)正常肝臟和其他正常臟器的照射劑量更低，大大降低了RILD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［10］。對(duì)于RILD 重點(diǎn)在于預(yù)防，尤其放療前肝功能評(píng)估、放療計(jì)劃評(píng)估、放療中定期復(fù)查肝功能，及時(shí)干預(yù)。

我們認(rèn)為，IMRT聯(lián)合TACE治療應(yīng)注意以下幾個(gè)方面：（1）術(shù)前準(zhǔn)確Child-Pugh 分級(jí)，明確肝功能儲(chǔ)備。（2）超選擇節(jié)段性栓塞。（3）栓塞劑量的個(gè)體化。（4）靶區(qū)勾畫時(shí)盡可能保護(hù)危及器官組織。

總之，對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的部分肝癌，IMRT 聯(lián)合TACE能顯著提高療效，改善病人遠(yuǎn)期預(yù)后，且不明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率。值得臨床進(jìn)一步探究。