基于肝與雌激素相互關(guān)系探討膀胱過(guò)度活動(dòng)癥

周瑾　曲苗　王靜　莊穎梅

摘要：膀胱過(guò)度活動(dòng)癥是泌尿系的常見(jiàn)疾病，目前尚無(wú)理想的治療方案。本文基于肝與雌激素相互關(guān)系論治膀胱過(guò)度活動(dòng)癥，從中醫(yī)基礎(chǔ)理論、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的病因病機(jī)、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥與雌激素的關(guān)系、肝郁與雌激素的聯(lián)系等方面進(jìn)行闡述，為從肝郁-雌激素角度論治膀胱過(guò)度活動(dòng)癥提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：膀胱過(guò)度活動(dòng)癥;肝;雌激素;水液代謝;焦慮;疏肝解郁

中圖分類(lèi)號(hào)：R272.969.4 ???文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A??? 文章編號(hào)：1005-5304（2020）01-0006-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201809020

開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Discussion on Overactive Bladder Based on the Relationship Between Liver and Estrogen

ZHOU Jin¹， QU Miao²， WANG Jing³， ZHUANG Yingmei⁴

1. Guangdong Province Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine， Foshan 528200， China; 2. Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China; 3. Heilongjiang Academy of Traditional Chinese Medicine， Harbin 150000， China;4. Heilongjiang Sheng Fang Yuan Chinese Medicine Museum， Harbin 150040， China

Abstract： Overactive bladder （OAB） is a common disease in urinary system， and there is no ideal treatment at present. Based on the relationship between liver and estrogen to treat overactive bladder， this article expounded from TCM basic theories， the etiology and pathogenesis of OAB， the relationship between OAB and estrogen， the relationship between liver stagnation and estrogen， with the purpose to provide a basis for treating OAB from liver stagnation and estrogen.

Keywords： overactive bladder; liver; estrogen; metabolism of body fluid; anxiety; soothing liver-qi stagnation

膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（overactive bladder，OAB）是一組以尿急癥狀為特征的綜合征（在排除感染及其他病理改變的前提下），常伴有尿頻和夜尿多，可伴或不伴急迫性尿失禁，尿動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)為逼尿肌過(guò)度活動(dòng)或其他尿道-膀胱功能障礙，目前西醫(yī)尚無(wú)有效治療方法。中醫(yī)認(rèn)為，肝疏泄失司，則膀胱開(kāi)闔失度，故肝與OAB密切相關(guān)。有研究表明，雌激素水平低下會(huì)導(dǎo)致OAB^[1]，而疏肝方藥可提升患者體內(nèi)雌激素水平^[2]。據(jù)此，筆者基于肝郁-雌激素-OAB相關(guān)性，探討OAB從肝論治，為中醫(yī)臨床相關(guān)治療提供思路。

1? 中醫(yī)對(duì)膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)典籍無(wú)“膀胱過(guò)度活動(dòng)癥”病名，根據(jù)其尿頻、尿急、夜尿多等癥狀特點(diǎn)，可歸屬中醫(yī)學(xué)“淋證”

“遺溺”范疇?！吨胁亟?jīng)·論諸淋及小便不利》提出“五臟不通，六腑不和，三焦痞澀，營(yíng)衛(wèi)耗失”，皆可致淋。從五臟方面而言，與肝、心、脾、肺、腎均有關(guān)系，而以腎為主;在六腑方面，與膀胱、三焦有關(guān)系，以膀胱為主?！端貑?wèn)·骨空論篇》謂“督脈者，起于少腹以下骨中央，女子入系廷孔，其孔，溺孔之端也……此生病，從少腹上沖心而痛，不得前后，為沖疝;其女子不孕，癃痔遺溺嗌干”，《奇效良方·遺溺失禁門(mén)（附錄）》“膀胱不禁為遺溺”，《靈樞·經(jīng)脈》“是主肝所生病者，胸滿(mǎn)嘔逆飧泄，狐疝遺溺閉癃”。

2? 肝與膀胱過(guò)度活動(dòng)癥關(guān)系

肝為剛臟，體陰而用陽(yáng)，其性主升主動(dòng)，主疏泄，具有調(diào)暢氣機(jī)、調(diào)節(jié)水液代謝之功。肝主疏泄，調(diào)暢全身氣機(jī)，為三焦氣樞;氣能運(yùn)化津液，推動(dòng)水液運(yùn)行，三焦通利，水液輸布排泄正常。肝還可協(xié)助其他臟腑調(diào)節(jié)水液，如助肺通調(diào)水道，推動(dòng)脾運(yùn)化水濕，加強(qiáng)腎之氣化，使肝升肺降，土得木達(dá)。若肝失疏泄，水液代謝失衡，易致小便不利等?！秴蔷贤ㄡt(yī)案·脅痛》有“肝失疏泄，肝病則有升無(wú)降，失其疏泄之職……小便僅通而短赤特甚”，肝之疏泄功能乖戾，其氣時(shí)而上沖，時(shí)而下降，水液隨氣上升，則時(shí)時(shí)津液微生?！蹲x醫(yī)隨筆》“凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之，始能調(diào)暢而不病”，說(shuō)明全身臟腑功能正常發(fā)揮離不開(kāi)肝主疏泄的作用，肝疏泄失職，氣機(jī)不暢，氣血失調(diào)，經(jīng)絡(luò)壅塞，可導(dǎo)致各類(lèi)疾病的發(fā)生。

肝在體合筋，前陰為宗筋所聚，膀胱通過(guò)“筋”與肝聯(lián)系?！端貑?wèn)·痿論篇》有“肝主身之筋膜”，筋膜是聯(lián)絡(luò)關(guān)節(jié)、肌肉、專(zhuān)司運(yùn)動(dòng)的組織，也包括具有收縮功能的肌肉和傳導(dǎo)作用的組織。而OAB發(fā)病機(jī)制就包括膀胱逼尿肌不穩(wěn)定，尿道及盆底肌功能異常。肝主藏血，筋膜有賴(lài)肝血濡養(yǎng)以維持正常生理功能。女子以肝為先天，故其為病多可從肝立論。若肝血不足，不能養(yǎng)筋，虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)，可見(jiàn)肌肉震顫、收縮異常。肝血不足，則無(wú)法修復(fù)損傷組織、促進(jìn)新細(xì)胞生長(zhǎng)，可致膀胱逼尿肌、尿道括約肌功能紊亂;且肝血不足，心脈失養(yǎng)，心神不安，可導(dǎo)致情志疾病。若長(zhǎng)期肝火旺盛，肝傷則血傷，血傷則膀胱之機(jī)竅失于濡潤(rùn)，膀胱氣化不利而發(fā)為淋證。

肝腎乙癸同源，為子母之臟，肝能“為腎行氣”，主疏泄，腎主閉藏，二者協(xié)調(diào)，則藏泄有度，水氣不病。肝腎同源，腎主水，司二陰，《醫(yī)學(xué)求是》概括為“腎主二便，其職在肝”，故肝有助腎主持小便之功。肝氣暢達(dá)，則膀胱開(kāi)闔有度;肝失疏泄，則膀胱失約，發(fā)為淋證。肝足厥陰之脈“循股陰……過(guò)陰器，抵小腹”，循行路徑經(jīng)過(guò)膀胱，若外邪直中厥陰或經(jīng)由他經(jīng)傳變而來(lái)，阻遏氣機(jī)，導(dǎo)致經(jīng)脈壅滯，可引起所絡(luò)之膀胱開(kāi)闔不利?！饵S帝內(nèi)經(jīng)靈樞集注》有“肝氣盛而熱，故遺溺也”，《證治準(zhǔn)繩》“蓋肝主小便，因熱甚而自遺也”，《明醫(yī)雜著》明確提出“肝主小便”，《赤水玄珠》“肝主小便，使毒邪從小便中出”，《三因極一病證方論》“氣淋，多因五內(nèi)郁結(jié)，氣不得舒，陰滯于陽(yáng)而致壅滯，小腹脹滿(mǎn)，便溺不通”，《馤塘醫(yī)話》“肝為五臟之長(zhǎng)而屬木……約略數(shù)之，則有胸腹脹滿(mǎn)……小便淋閉”等，由這些論述可以得出，尿頻、尿急及急迫性尿失禁不僅責(zé)之于腎，亦當(dāng)推求于肝。可見(jiàn)，OAB與肝密切相關(guān)。

肝為剛臟，喜調(diào)達(dá)而惡抑郁，其性剛強(qiáng)躁急，與情緒變化關(guān)系緊密。臨床上，OAB女性患者除泌尿道癥狀，大多有不同程度焦慮、抑郁、恐懼、緊張、悲觀等情緒改變，易對(duì)治療喪失信心。而人處在消極情緒中，血液中自然殺傷細(xì)胞活性下降，淋巴細(xì)胞增殖減慢，白細(xì)胞和抗體數(shù)量改變，導(dǎo)致免疫功能減退，從而進(jìn)一步加重功能性或器質(zhì)性病變^[3-4];結(jié)合生理特性，女性平素多思多慮，所愿不遂，抑郁傷肝，肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，樞機(jī)不利，氣滯則水停，影響膀胱之開(kāi)闔?？傊?，女性O(shè)AB患者從肝論治理論依據(jù)充分，并得到相關(guān)臨床研究支持。周瑞蘭^[5]運(yùn)用滋腎疏肝法治療絕經(jīng)期后女性O(shè)AB，結(jié)果顯示在緩解尿頻、尿急、夜尿、尿失禁等排尿癥狀，以及改善下尿路癥狀和生活質(zhì)量方面，疏肝滋腎法優(yōu)于酒石酸托特羅定片，且時(shí)效性更強(qiáng)、不良反應(yīng)小，具有較穩(wěn)定和持久的治療效果;張磊用逍遙散加減治療女性O(shè)AB，臨床療效顯著^[6];莊天衢等^[7]用沉香散加減治療57例OAB也取得較好療效。

3? 雌激素與膀胱過(guò)度活動(dòng)癥關(guān)系

OAB發(fā)病機(jī)制是多方面的，目前公認(rèn)有以下4種可能：逼尿肌不穩(wěn)定，膀胱感覺(jué)過(guò)敏，尿道及盆底肌功能異常，其他（如精神行為異常，激素代謝失調(diào)等）。雌激素受體（ER）除存在于陰道及盆底肌肉組織外，女性鱗狀上皮化生的膀胱三角區(qū)及尿道黏膜上皮的細(xì)胞膜上或細(xì)胞核內(nèi)也有廣泛表達(dá)。另外，雌激素水平與膀胱穩(wěn)定性有關(guān)，雌激素水平下降可引起尿道和膀胱上皮萎縮性改變，損害尿道最佳結(jié)合狀態(tài)，并可能導(dǎo)致尿頻、尿失禁等^[8-9]。

據(jù)來(lái)自北美的流行病學(xué)研究報(bào)道，在年齡超過(guò)65歲的女性中，OAB患病率高達(dá)30.9%，女性O(shè)AB的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，來(lái)自歐洲的研究數(shù)據(jù)也證實(shí)了這一結(jié)論，臨床上大部分女性O(shè)AB患者處于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后^[10]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，雌激素缺乏是女性發(fā)生下尿路癥狀的病因之一，約70%女性尿失禁發(fā)生于月經(jīng)末期;另外雌二醇水平急劇下降導(dǎo)致女性尿失禁發(fā)生率明顯高于儲(chǔ)尿期及排尿期癥狀^[11]。因此，全身或局部雌激素療法在治療下尿路癥狀中具有重要的意義。

采用聯(lián)合雌激素方案治療OAB，可明顯改善患者尿頻及急迫性尿失禁。相關(guān)Meta分析顯示，予17β雌二醇陰道片可有效治療OAB，尤其明顯改善尿急癥狀^[12];陰道內(nèi)局部應(yīng)用雌激素后，尿頻、尿急、壓力性尿失禁的癥狀較前明顯改善^[13]。有報(bào)道對(duì)1612例OAB患者應(yīng)用17β雌二醇陰道片后，膀胱最大容積的尿流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及強(qiáng)烈排尿意愿都得到改善^[14]。Cardozo等^[15]Meta分析發(fā)現(xiàn)，雌激素治療尿失禁、尿頻、夜尿增多癥狀優(yōu)于安慰劑，尤其陰道雌激素片劑治療尿頻效果明顯優(yōu)于安慰劑?？傊庠葱源萍に丿煼苡行е委烵AB。

綜上所述，因膀胱組織中有ER，雌激素可影響膀胱逼尿肌或尿道括約肌收縮，導(dǎo)致尿頻、尿急及夜尿多等，而絕經(jīng)后女性O(shè)AB發(fā)病率明顯升高主要是體內(nèi)雌激素水平明顯下降所致。據(jù)此，從調(diào)整患者體內(nèi)雌激素水平或ER活性治療OAB具有可行性，且已取得廣泛共識(shí)。

4? 肝郁與雌激素關(guān)系

一項(xiàng)關(guān)于圍絕經(jīng)期綜合征肝郁病理特征及生物學(xué)機(jī)制的研究，通過(guò)檢測(cè)干預(yù)前后大鼠外周和中樞海馬的雌激素、ER、神經(jīng)遞質(zhì)變化發(fā)現(xiàn)，中藥對(duì)圍絕經(jīng)期患者癥狀的改善是通過(guò)上調(diào)靶器官ER的表達(dá)而提高體內(nèi)雌激素的生物學(xué)效應(yīng)，并非通過(guò)提升雌激素含量而實(shí)現(xiàn)^[16]。研究表明，經(jīng)不同方法誘導(dǎo)的雌性肝郁模型大鼠均存在不同程度垂體-卵巢軸失調(diào)及生殖激素分泌紊亂，并伴有催乳素及雌激素的異常變化，提示中醫(yī)肝郁證涉及女性生殖內(nèi)分泌異常變化^[17]，生殖內(nèi)分泌及神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)是女性抑郁癥與中醫(yī)女性肝郁證的共同病理生理學(xué)基礎(chǔ)^[18]。

研究表明，圍絕經(jīng)期女性雌激素分泌減少可能是導(dǎo)致抑郁和焦慮癥狀的風(fēng)險(xiǎn)因素，這與雌激素水平降低可能影響前額葉、海馬等區(qū)域的認(rèn)知功能和情緒功能而引發(fā)情緒障礙有關(guān)，或因雌激素導(dǎo)致單胺氧化酶活性降低，減少5-羥色胺（5-HT）分解，而5-HT具有調(diào)節(jié)情緒作用^[18]。另外，雌激素通過(guò)阻斷單胺氧化酶，促進(jìn)5-HT能神經(jīng)傳導(dǎo)，使神經(jīng)遞質(zhì)釋放量增加，起到抵抗情緒波動(dòng)的作用^[19]。

基于上述研究結(jié)果，可知肝郁證會(huì)擾亂體內(nèi)性激素分泌，使體內(nèi)雌激素水平相對(duì)下降;而雌激素分泌減少會(huì)影響5-HT能神經(jīng)傳導(dǎo)，更易出現(xiàn)狂躁焦慮等情緒。

5? 小結(jié)

目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將行為療法作為OAB一線治療方案，包括膀胱訓(xùn)練及盆底肌訓(xùn)練、液體攝入管理，但需患者投入大量時(shí)間和精力，對(duì)患者依從性要求較高;二線治療方案為抗膽堿能藥物，但易引起口干、便秘、干眼癥、視物模糊、泌尿系感染及尿潴留等不良反應(yīng)^[20]。2012年美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)OAB指南明確提出，醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)評(píng)估治療方案的可能獲益及潛在風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)，努力在療效與安全性之間最大化患者的獲益，提高患者生活質(zhì)量^[21]。因此，尋找一種安全便捷方法改善OAB具有現(xiàn)實(shí)臨床意義。

臨床上，肝氣郁結(jié)患者體內(nèi)雌激素水平或ER活性下降會(huì)導(dǎo)致OAB，臨床已證實(shí)補(bǔ)充雌激素可治療OAB。據(jù)此，筆者建議可從肝郁-雌激素角度論治OAB，疏肝解郁法既能提升體內(nèi)雌激素水平，改善激素失調(diào)，達(dá)到治療OAB的目的，又能改善患者情緒障礙，提高其生活質(zhì)量，不失為一種理想的治療方案。

參考文獻(xiàn)：

[1] SEIDLOVA-WUTTKE D， SCHULTENS A， JARRY H， et al. Urodynamic effects of estradiol（E2） in ovariectomized（ovx） rats[J]. Endocrine， 2004，23（1）：25-32.

[2] 李志華.補(bǔ)腎疏肝湯對(duì)腎虛肝郁型更年期綜合征患者雌激素及癥狀積分的影響[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2018，39（5）：46-47.

[3] LINTON P J， NORSHKIND K. Age related changes in lymphocyte development and function[J]. Nat Immunol，2004，5（2）：133-139.

[4] FULOP T， LARBI A， WIKBY A， et al. Dysregulation of T-cell function in the elderly：scientific basis and clinical implications[J]. Drugs Aging，2005，22（7）：589-603.

[5] 周瑞蘭.疏肝滋腎法治療絕經(jīng)后女性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的臨床療效觀察[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[6] 李亞南，許二平，張磊.張磊從“肝疏泄太過(guò)”論治膀胱過(guò)度活動(dòng)癥經(jīng)驗(yàn)[J].中醫(yī)藥通報(bào)，2017，16（1）：21-23.

[7] 莊天衢，楊光照.沉香散加減治療膀胱過(guò)度活動(dòng)綜合征57例[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2015，31（2）：97-98.

[8] 邵紅芳，孫東梅，劉杰，等.上海絕經(jīng)女性生殖健康狀況調(diào)查[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2014，23（9）：703-708.

[9] 強(qiáng)紫陽(yáng)，任承德，陳國(guó)俊.雌激素治療女性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2017，45（11）：1688-1691.

[10] MILSOM I， ABRAMS P， CARDOZO L， et al. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed？ A population-based prevalence study[J]. BJU Int，2001，87（9）：760- 766.

[11] TELEMAN P M， PERSSON J， MATTIASSON A， et al. The relation between urinary incontinence and steroid hormone levels in perimenopausal women. A report from the Women's Health in the Lund Area （WHILA） study[J]. Acta Obstet Gynecol Scand，2009，88（8）：927-932.

[12] ROBINSON D， CARDOZO L. Oestrogens and the lower urinary tract[J]. BJOG，2004，111（Suppl 1）：10-14.

[13] ERIKSEN P S， RASMUSSEN H. Low-dose 17 beta-estradiol vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis：a double-blind placebo controlled study[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio1， 1992，44（2）：137-144.

[14] SIMUNIC V， BANOVIC I， CIGLAR S， et al. Local estrogen treatment in patients with urogenital symptoms[J]. Int J Gynaecol Obstet， 2003，82（2）：187-197.

[15] CARDOZO L， LOSE G， MCClISH D， et al. A systematic review of the effects of estrogens for symptoms suggestive of overactive bladder[J]. Acta Obstet Gynecol Scand，2004，83（10）：892-897.

[16] 陳淑嬌.圍絕經(jīng)期綜合征肝郁病理特征及生物學(xué)機(jī)制研究[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[17] 張媛鳳.肝郁證雌性大鼠性腺軸的變化及柴胡疏肝散的干預(yù)作用[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

[18] 邵紅芳，鄭燕偉，陶敏芳.圍絕經(jīng)期女性情緒障礙的研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物，2018，39（3）：163-166.

[19] 曹揚(yáng)，朱輝，呂春梅.雌激素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用研究進(jìn)展[J].解剖科學(xué)進(jìn)展，2017，23（5）：538-540，544.

[20] 馬樂(lè)，王雪影，張蕾.女性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的診治進(jìn)展：2012美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)膀胱過(guò)度活動(dòng)癥指南解讀[J/CD].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志：電子版，2012，8（5）：561-567.

[21] GORMLEY E A， LIGHTNER D J， FARADAY M， et al. Diagnosis and treatment of overactive bladder （non-neurogenic） in adults：AUA/SUFU guideline amendment[J]. The Journal of Urology，2015， 193（5）：1572-1580.

（收稿日期：2018-09-04）

（修回日期：2019-08-26;編輯：梅智勝）

基金項(xiàng)目：黑龍江省中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目（ZHY18-075）

通訊作者：曲苗，E-mail：1720139461@qq.com