核苷類抗病毒藥物聯(lián)合前列地爾治療HBV感染失代償期肝硬化患者難治性腹水的臨床療效及對肝腎功能的影響

張國順 王志源 李盛楠 孟冬梅 方正亞 劉斌 袁聚祥

(華北理工大學(xué) 1公共衛(wèi)生學(xué)院，河北 唐山 063000；2附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)

乙型肝炎肝硬化仍是我國引起肝硬化最主要的病因。研究顯示，75%以上的失代償期肝硬化患者會有腹水形成，有5%～10%的腹水患者對常規(guī)治療無效甚至腹水加重，稱為難治性腹水〔1〕。目前臨床對于難治性腹水尚無特效藥物，主要以利尿、補充白蛋白等對癥支持治療〔2〕。前列地爾是一種具有保護(hù)肝功能、改善微循環(huán)作用的藥物。為探尋難治性腹水的有效治療方法，本研究采用病例對照研究，聯(lián)合采用恩替卡韋和前列地爾治療乙型肝炎病毒(HBV)感染失代償期肝硬化患者難治性腹水，并取得較好療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2018年12月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院住院的難治性腹水患者76例。按照隨機數(shù)字表法分為對照組38例和病例組38例。兩組患者在性別、年齡、病程等基數(shù)資料方面差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有臨床可比性。見表1。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽訂知情同意書。

表1 兩組基線資料比較

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2015年慢性乙型肝炎防治指南〔3〕；(2)HBV DNA載量≥104拷貝/ml；(4)腹水持續(xù)時間超過3個月，對利尿劑失去效應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他類型肝炎；(2)合并其他嚴(yán)重系統(tǒng)疾?。?3)入院前3個月內(nèi)接受過治療的患者。

1.3治療方法 兩組患者均給予營養(yǎng)支持、保肝等對癥治療。對照組給予恩替卡韋分散片口服，1片/次，1次/d。病例組在對照組基礎(chǔ)上給予前列地爾靜滴10 μg加入到100 ml生理鹽水中，1次/d。兩組患者的治療時間為4 w。

1.4觀察指標(biāo) 觀察治療前后的臨床療效、體重、腹圍、24 h尿量；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)和總膽紅素(TBIL)，凝血酶原活動度(PTA)；腎臟血流動力學(xué)指標(biāo)：左右雙側(cè)腎動脈內(nèi)徑、腎血流量(π×雙側(cè)腎動脈內(nèi)徑平均值×2×?xí)r間速度積分×心率)、阻力指數(shù)〔(收縮期峰值的血流速度-舒張末期的血流速度)/收縮期峰值的血流速度〕，尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)；病毒學(xué)指標(biāo)：HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)轉(zhuǎn)陰率、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)陰率；影像學(xué)指標(biāo)：門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度等。

1.5臨床療效級判斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2012年《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識意見》〔4〕，判斷其臨床療效。(1)顯效：24 h尿量>1 000 ml，腹水消失或減少；(2)有效：24 h尿量600～1 000 ml，腹水減少50%左右；(3)無效：24 h尿量<600 ml，腹水不減反而增多；總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行χ2檢驗、t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 病例組的總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較〔n(%)，n=38〕

2.2臨床指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療后體重、腹圍顯著下降，24 h尿量顯著增加(P<0.05)；與對照組治療后比較，病例組體重、腹圍明顯下降，24 h尿量顯著增加(P<0.05)。見表3。

表3 兩組體重、腹圍和24 h尿量水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較:2)P<0.05；下表同

2.3肝功能、PTA水平比較 與治療前比較，兩組治療后ALT、AST、TBIL顯著降低，ALB、PTA顯著升高(P<0.05)；與對照組治療后比較，病例組ALT、AST、TBIL明顯降低，ALB、PTA明顯升高(P<0.05)。見表4。

2.4腎臟血流動力學(xué)參數(shù)水平比較 與治療前比較，兩組治療后的雙側(cè)腎動脈內(nèi)徑、腎血流量顯著升高，阻力指數(shù)、BUN、Cr顯著降低(P<0.05)；與對照組治療后比較，病例組雙側(cè)腎動脈內(nèi)徑、腎血流量明顯升高，阻力指數(shù)、BUN、Cr明顯降低(P<0.05)。見表5。

表4 兩組肝功能、PTA水平比較

表5 兩組腎臟血流動力學(xué)參數(shù)水平比較

2.5肝脾影像學(xué)指標(biāo)水平比較 與治療前比較，兩組治療后的門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度均顯著降低(P<0.05)；與對照組治療后比較，病例組門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度明顯降低(P<0.05)。見表6。

表6 兩組肝脾影像學(xué)指標(biāo)水平比較

2.6抗病毒相關(guān)指標(biāo)比較 病例組與對照組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率〔27例(71.05%) vs 16例(42.10%)〕、HBsAg轉(zhuǎn)陰率〔20例(52.63%)vs 11例(28.95%)〕、HBeAg轉(zhuǎn)陰率〔19例(50.00%)vs 10例(26.32%)〕比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

難治性腹水發(fā)病機制主要考慮與肝纖維化和門靜脈高壓有關(guān)。HBV感染可引起肝纖維化，使得肝細(xì)胞法還是能變性、壞死，導(dǎo)致肝血流瘀滯〔5,6〕。腹腔內(nèi)肝血管床靜水壓增高，組織液回吸收減少，影響腎臟水鈉外排〔7〕。此外，當(dāng)腹水發(fā)生時，機體有效循環(huán)血容量減少，腎血流量循環(huán)不足，引起肝腎綜合征，故在治療肝硬化的同時，有效改善腎臟血流動力學(xué)障礙，改善微循環(huán)，保護(hù)肝細(xì)胞膜的完整性可有效預(yù)防或減少肝硬化腹水的發(fā)生〔8,9〕。

核苷類藥物是一類有效、快速阻止HBV病毒復(fù)制的藥物，恩替卡韋是臨床最常用的藥物，因其變異率低、服用方便，因此具有較高的安全性〔10,11〕。長期有效地抑制病毒復(fù)制是治療HBV感染失代償期肝硬化最重要的目標(biāo)。也是減少肝硬化并發(fā)癥發(fā)生率和降低死亡風(fēng)險的關(guān)鍵。在抗病毒治療的過程中，病毒學(xué)應(yīng)答是最重要的指標(biāo)，而且低劑量的病毒應(yīng)答與肝硬化患者遠(yuǎn)期預(yù)后具有明顯相關(guān)性。前列地爾其主要成分是前列腺素(PG)E1，是一種具有保護(hù)肝功能、改善微循環(huán)作用的藥物〔12〕。目前研究表明，前列地爾可以通過以下方式調(diào)節(jié)腹水：(1)增加肝血竇流量，從而改善肝臟微循環(huán)，降低門靜脈壓力，抑制肝的纖維化〔13〕；(2)減少氧自由基產(chǎn)生，提高肝細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平，調(diào)節(jié)肝臟物質(zhì)代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞DNA合成，加速肝細(xì)胞再生〔14〕；(3)抑制眼形細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-8、IL-10等合成與釋放，減少體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生，減輕肝細(xì)胞自身免疫性損傷〔15，16〕；(4)改善腎臟的血液循環(huán)：解除腎血管痙攣，增加腎血流量，降低對阻力指數(shù)的抵抗〔17,18〕；(5)通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減少水鈉潴留；通過增加抗利尿激素水平效能，降低血清腫瘤壞死因子活性，保護(hù)肝腎功能，從而加速腹水消退〔19,20〕。

本研究通過對治療前后的臨床療效、腎臟血流動力學(xué)指標(biāo)、病毒學(xué)及影像學(xué)指標(biāo)變化來判斷恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療難治性腹水的臨床療效，結(jié)果表明核苷類抗病毒藥物聯(lián)合前列地爾治療難治性腹水臨床療效顯著，可明顯改善肝硬化患者肝功能和腎功能，延緩肝硬化病情進(jìn)展；也可以保護(hù)肝腎功能，遠(yuǎn)期臨床療效顯著。