Suvorexant治療失眠應(yīng)用進(jìn)展

李墨花，陳方俠，劉立法，閆俊

1臨沂市精神衛(wèi)生中心，山東臨沂276005；2山東醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院；3北京大學(xué)第六醫(yī)院 北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所

1 Suvorexant的藥理作用及不良反應(yīng)

1.1 藥理作用機(jī)制 Suvorexant可高度選擇性地阻斷作為神經(jīng)遞質(zhì)肽激動(dòng)劑的食欲素A、食欲素B與食欲素1受體(OX1R)、食欲素2受體(OX2R)結(jié)合，抑制清醒[11]。OX1R和OX2R都位于大腦中負(fù)責(zé)促進(jìn)喚醒和警覺的區(qū)域，并遵循一種晝夜節(jié)律模式，即在清醒期間食欲素信號(hào)增加，在睡眠期間食欲素信號(hào)減少[11～13]。研究表明，阻斷食欲素受體可增加睡眠各階段的時(shí)間，而不會(huì)改變睡眠狀況。因此，Suvorexant等雙重食欲素受體拮抗劑可促進(jìn)慢性失眠患者更好的睡眠[11，14]。此外，臨床研究表明，為了促進(jìn)睡眠，食欲素受體需要65%～80%的受體拮抗劑占有率;食欲素信號(hào)的晝夜節(jié)律模式與高受體占有率促進(jìn)睡眠需求的假設(shè)認(rèn)為，隨著身體恢復(fù)清醒，大腦中的食欲素信號(hào)增加，Suvorexant更容易阻斷食欲素介導(dǎo)的睡眠喚醒[15]。這種選擇性的作用機(jī)制從理論上減少了不良反應(yīng)和濫用的可能性[2，16]。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué)和劑量 Suvorexant口服吸收良好，約2 h內(nèi)產(chǎn)生峰值血漿濃度，血漿半衰期約為12 h，食物不會(huì)干擾藥物的吸收。Suvorexant具有較高的血漿蛋白結(jié)合能力，主要由CYP3A4系統(tǒng)代謝，大多數(shù)代謝物通過糞便排出[17]。Suvorexant有5、10、15、20 mg的片劑。建議劑量為夜間10 mg/次，最多可增加到20 mg[18，19]。

1.3 藥物不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) Suvorexant在早期的臨床試驗(yàn)中已被證實(shí)不良反應(yīng)較少，有很好的安全性和耐受性。研究發(fā)現(xiàn)，該藥最常見的不良反應(yīng)是嗜睡，其他常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、口干、上呼吸道感染、頭痛、頭暈、異常夢(mèng)境和咳嗽[20，21]。女性患者更容易出現(xiàn)以上不良反應(yīng)，而與年輕者相比，不同性別老年患者不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異[14]。高劑量(≥20 mg)的Suvorexant可能增加運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙、睡眠麻痹、幻覺和白天嗜睡的風(fēng)險(xiǎn)[10，11]?；颊呙客矸昧坎粦?yīng)超過20 mg，如在第二天駕駛或需要保持警覺的活動(dòng)中應(yīng)謹(jǐn)慎使用，高劑量可能導(dǎo)致復(fù)雜的行為(如睡眠駕駛)，特別是與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑和乙醇一起使用時(shí)。嗜睡癥患者禁止使用Suvorexant，使用該藥物時(shí)應(yīng)定期評(píng)估患者的嗜睡情況和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制反應(yīng)。另外，因?yàn)镾uvorexant是由CYP3A4酶代謝的，所以服用時(shí)要注意藥物的相互作用，不建議使用強(qiáng)CYP3A4酶抑制劑(如酮康唑、克拉霉素等)及CYP3A4誘導(dǎo)劑(如利福平、卡馬西平、苯妥英鈉等)[2，10]。

2 Suvorexant治療單純失眠

Suvorexant在隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照多導(dǎo)睡眠圖研究中被證實(shí)治療失眠安全、有效[17，22，23]。一項(xiàng)為期兩個(gè)周期(每周期4周)的交叉研究納入243例患者分別接受10、20、40、80 mg的Suvorexant，另一組249例患者服用安慰劑，分別于服藥第一晚和周期結(jié)束時(shí)進(jìn)行多導(dǎo)睡眠描記，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Suvorexant組在服藥第一晚和服藥4周結(jié)束時(shí)睡眠效率顯示出明顯的劑量相關(guān)性[17，22]。在對(duì)健康成人進(jìn)行的另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉多導(dǎo)睡眠圖研究中，與安慰劑相比，10、50、100 mg的Suvorexant都能產(chǎn)生顯著的促進(jìn)睡眠作用[17，23]。在一項(xiàng)長(zhǎng)期治療一年后停藥的臨床試驗(yàn)中，Suvorexant似乎沒有產(chǎn)生身體依賴和戒斷綜合征[21]。這說明Suvorexant可能優(yōu)于其他通過苯二氮卓受體起作用且長(zhǎng)期使用具有軀體依賴風(fēng)險(xiǎn)的傳統(tǒng)治療失眠的藥物。這一觀點(diǎn)也被另一項(xiàng)研究支持。有學(xué)者[11，24]在系統(tǒng)回顧和薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，在服藥第1～3天，Suvorexant組和安慰劑組在戒斷癥狀和反彈性失眠方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

因?yàn)镾uvorexant具有較長(zhǎng)的半衰期，所以既可用于治療失眠發(fā)作，又可用于睡眠維持。Suvorexant具有全新的作用機(jī)制，因此它可能有益于對(duì)傳統(tǒng)睡眠藥物不能耐受或無反應(yīng)的患者[10]。最新的薈萃分析顯示，Suvorexant的療效似乎與雷美替胺、苯二氮卓類和抗抑郁藥相似[24～26]。此外，第二階段的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與唑吡坦、加波沙朵(鎮(zhèn)痛藥)和曲唑酮相比，Suvorexant治療失眠對(duì)腦電圖功率譜密度的影響有限，食欲素可以在不改變患者神經(jīng)生理學(xué)的情況下改善睡眠結(jié)果[27]。另一個(gè)與睡眠結(jié)構(gòu)相關(guān)的重要發(fā)現(xiàn)是與使用GABA-A受體拮抗劑相比，使用DORAs的患者對(duì)顯著刺激反應(yīng)的保護(hù)[11，12]。關(guān)于Suvorexant的薈萃分析表明，與安慰劑相比，Suvorexant并未增加自殺意念和(或)行為、濫用事件或機(jī)動(dòng)車事故(違規(guī))行為[24]，提示使用Suvorexant的收益可能超過藥物的潛在危害。

近期發(fā)表的一項(xiàng)研究對(duì)首次使用Suvorexant治療的日本失眠患者展開了為期6個(gè)月的觀察，收集藥品安全性和有效性信息[19]，結(jié)果顯示失眠癥狀改善率為73.2%，表明Suvorexant治療失眠有效。

3 Suvorexant治療精神障礙伴失眠

精神障礙者大多數(shù)伴有睡眠障礙。該類人群服用Suvorexant能夠有效改善睡眠。一項(xiàng)研究納入了患有輕度認(rèn)知障礙、酒精性精神病、精神分裂癥/分裂情感障礙、情感障礙、神經(jīng)/壓力性相關(guān)障礙的患者共40例，給予Suvorexant治療失眠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥總體上能有效改善睡眠質(zhì)量，尤其是主觀睡眠質(zhì)量、睡眠持續(xù)時(shí)間、睡眠效率，也可改善焦慮和抑郁的嚴(yán)重程度[31]。另外一項(xiàng)關(guān)于Suvorexant安全性和有效性調(diào)查中，精神障礙患者和無精神障礙患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為14.3%和7.6%，未發(fā)現(xiàn)新增的藥物不良反應(yīng)；在有精神疾病并發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者中，大多數(shù)(86.1%)服用其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物；有精神障礙患者和無精神障礙患者的改善率分別為70.6%、75.9%[27]。除此之外，有學(xué)者認(rèn)為，Suvorexant還可通過作用于與戒斷反應(yīng)有關(guān)的成分，有助于減少或防止酒精性精神病的復(fù)發(fā)[28]。以上對(duì)精神障礙伴失眠者應(yīng)用Suvorexant治療的初步探索說明，Suvorexant在治療精神障礙伴失眠時(shí)并未增加患者的痛苦，相反，除能夠改善睡眠外，可能對(duì)精神障礙的其他癥狀有一定的改善作用，這需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

4 Suvorexant治療糖尿病伴失眠

研究發(fā)現(xiàn)，失眠與糖尿病相互加重，導(dǎo)致較高的共病率[29,30]。這可能與晝夜節(jié)律紊亂、睡眠障礙與血糖、胰島素水平失調(diào)及2型糖尿病(T2DM)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。下丘腦食欲素神經(jīng)元可以通過控制自主平衡雙向調(diào)節(jié)肝臟糖異生，從而產(chǎn)生每日血糖波動(dòng)，并防止胰島素抵抗[31，32]。一項(xiàng)為期7 d的開放標(biāo)簽、單臂干預(yù)試驗(yàn)中包括18例T2DM伴失眠的患者，在適應(yīng)1 d后應(yīng)用Suvorexant治療失眠，通過連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)(CGM)、單通道腦電圖和加速度測(cè)量法分別評(píng)估每日血糖水平、睡眠結(jié)構(gòu)和自主神經(jīng)功能，發(fā)現(xiàn)治療3 d睡眠總時(shí)間和睡眠效率顯著增加，部分抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，24 h持續(xù)血糖水平顯著降低，提示用Suvorexant治療失眠可以改善睡眠質(zhì)量和血糖控制[30]。另一項(xiàng)研究顯示，食欲素受體拮抗劑可能是幫助治療T2DM伴失眠的手段[31]。這提示Suvorexant不僅對(duì)T2DM伴失眠有一定的療效，對(duì)血糖的控制也有一定的積極作用。

5 Suvorexant治療其他疾病伴失眠

食欲素被認(rèn)為有助于心血管功能的中樞調(diào)節(jié)，并已被證明可增加動(dòng)物模型的血壓和心率[33]。雙重食欲素受體拮抗劑Suvorexant治療高血壓伴失眠時(shí)對(duì)夜間血壓總體沒有影響。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究對(duì)拉米替隆治療腦卒中伴睡眠障礙者添加Suvorexant而非GABA受體激動(dòng)劑，發(fā)現(xiàn)可以改善急性腦卒中患者的主觀睡眠質(zhì)量，而不會(huì)引起譫妄[34]。這進(jìn)一步證明Suvorexant治療失眠有較好的療效和安全性，尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)原發(fā)疾病有影響。

綜上所述，Suvorexant是一種安全、有效的治療失眠的藥物，主要作用于睡眠的開始和維持；該藥長(zhǎng)期使用似乎不產(chǎn)生身體依賴和戒斷綜合征，在研究中顯示出很好的耐受性；另外，在失眠的共病領(lǐng)域的應(yīng)用已有初步探索，并證實(shí)該藥能夠改善睡眠質(zhì)量。但以上研究有一定的局限性，比如有些研究有地域限制，有些入組的病例數(shù)較少，有的研究只是調(diào)查而沒有對(duì)照組。而且，尚無研究觀察Suvorexant與失眠認(rèn)知行為療法的療效，也沒有Suvorexant與唑吡坦和佐匹克隆等藥物之間的比較研究。另外，在精神障礙合并失眠的治療研究中，尚缺乏Suvorexant與抗抑郁藥、情感穩(wěn)定劑和抗精神病藥物聯(lián)合使用的探索。