109例肺泡蛋白沉積癥臨床影像及病理特征分析

劉小琴 丁晶晶 趙琪 張英為 黃妹 邱玉英 苗立云 曹孟淑 代靜泓 曹敏 肖永龍 蔡后榮

資料與方法

一、一般資料

收集2011年01月至2019年03月在南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科經(jīng)病理學明確診斷為肺泡蛋白沉積癥患者的臨床資料，共109例。

二、實驗室數(shù)據(jù)和輔助檢查

109例患者均進行了血氣分析、自身抗體、肺癌三項、血甘油三脂等實驗室檢測。其中共有94例患者完成肺通氣和彌散功能檢查。所有患者均進行HRCT檢查。

三、病理資料

92例患者進行了肺組織活檢，其中經(jīng)支氣管鏡肺活檢及肺泡灌洗檢查(TBLB+BAL)共85例，CT引導下經(jīng)皮肺穿刺活檢術3例，外科胸腔鏡2例，支氣管鏡冷凍肺活檢(TBLC)2例；另外17例患者行支氣管鏡肺泡灌洗(BAL)檢查。

四、統(tǒng)計學分析

結 果

一、一般資料

109例患者中，男性和女性分別為68例和41例，平均年齡為48±11歲(20～73歲)。其中35例患者有吸煙史，15例患者有粉塵接觸史。

二、臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)以活動后氣喘和咳嗽最為多見。其中活動后氣喘70例(64.22%)，咳嗽伴或不伴咳痰共64例(58.72%)，胸悶27例(24.77%)，胸痛7例(6.42%)，發(fā)熱6例(5.50%)，咯血1例(0.92%)。另外經(jīng)體檢胸部X線或CT檢查發(fā)現(xiàn)異常而無臨床癥狀者7例(6.42%)(見表1)。

表1 患者臨床表現(xiàn)

三、實驗室檢查

所有患者均進行了肺癌三項、血甘油三脂、自身抗體、血氣分析等檢測，其中發(fā)現(xiàn)血CEA升高8例(7.34%)，NSE升高49例(44.95%)，CYFRA21-1升高67例(61.47%)；血甘油三脂(TG)增高25例(22.94%)；血氣分析提示低氧血癥(PaO2<80 mmHg)患者共54例(49.54%)，其中Ⅰ型呼吸衰竭(PaO2<60 mmHg)患者18例(16.51%)；合并有自身抗體異?；颊吖?4例(12.84%)，但進一步檢查均排除結締組織疾病(見表2)。

表2 患者血液檢查結果

四、肺功能檢查

本組病例中共有94例肺泡蛋白沉積癥患者行肺通氣功能，其中91例患者行一氧化氮彌散功能檢查。肺通氣功能正常者41例(43.62%)；限制性通氣功能障礙23例，其中輕度9例(9.57%)，中度11例(11.70%)，重度3例(3.19%)；混合性通氣功能障礙18例，其中輕度10例(10.64%)，中度4例(4.26%)，重度4例(4.26%)；小氣道功能障礙共11例(11.70%)；輕度阻塞性通氣功能障礙為1例(1.06%)。一氧化氮彌散功能正常共29例(31.87%)，彌散功能減退共62例，其中輕度26例(28.57%)，中度26例(28.57%)，重度10例(10.99%)(見表3)。

五、胸部HRCT表現(xiàn)

所有患者均進行胸部HRCT檢查，其中CT表現(xiàn)為典型肺泡蛋白沉積癥(鋪路石癥和地圖樣分布)患者共102例(93.58%)；另外影像學表現(xiàn)不典型或伴隨表現(xiàn)，分別有：實變影6例(5.50%)，細網(wǎng)狀陰影6例(5.50%)，縱隔淋巴結腫大2例(1.83%)，結節(jié)影2例(1.83%)，胸腔積液1例(0.92%)，胸膜增厚1例(0.92%)(見表4)。

六、病理學檢查

所有患者均經(jīng)病理學檢查確診，肺泡灌洗液PAS染色陽性，和或肺活檢組織示肺泡腔內(nèi)無定形均質嗜伊紅物沉積且進一步行PAS染色陽性。其中經(jīng)TBLB+BAL 85例(77.98%)，CT引導下經(jīng)皮肺穿刺活檢術3例(2.75%)，外科胸腔鏡2例(1.83%)，TBLC 2例(1.83%)；經(jīng)BAL明確患者共17例(15.60%)(見表5)。

表3 患者肺功能檢查結果

表4 患者胸部CT表現(xiàn)

表5 患者病理學診斷方法

討 論

肺泡蛋白沉積癥(Pulmonary alveolar proteinosis，PAP)是一種特殊類型的彌漫性肺實質性疾病，以肺泡內(nèi)過碘酸雪夫(Periodic-acid Schiff，PAS)染色陽性脂蛋白類物質異常沉積在末梢氣道及肺泡腔內(nèi)而肺泡間隔正常且少有細胞浸潤為特征，目前病因尚不明確，臨床罕見且易誤診[1]。目前PAP分為3種類型：先天性、獲得性及繼發(fā)性[2]。獲得性PAP，即自身免疫性或特發(fā)性PAP，與GM-CSF抗體存在相關，目前普遍認為此類型屬于自身免疫性疾病[3]。該類PAP患者可出現(xiàn)特異性的GM-CSF抗體升高，具有診斷意義，但該項目臨床檢測尚未廣泛開展。這些自身抗體在體內(nèi)消除了GM-CSF生物活性，目前被廣泛認為可以介導PAP的臨床表現(xiàn)[4]。此外惡性腫瘤(白血病或淋巴瘤)、化療、感染或艾滋病等其他疾病亦可引起PAP，這種類型即為繼發(fā)性PAP，發(fā)病機制與各種潛在的致病因素或基礎疾病密切相關；另外工業(yè)環(huán)境中有害物質吸入性暴露的患者亦歸類于繼發(fā)性PAP；血液系統(tǒng)疾病是引起繼發(fā)性PAP最常見的原因[5]。而先天性PAP臨床非常罕見，主要見于新生兒患者。本組病例中患者均為獲得性或繼發(fā)性PAP。

PAP通常隱匿起病，好發(fā)年齡為30～50歲，男性發(fā)病率高于女性，臨床癥狀常無特異性，患者最常見的臨床表現(xiàn)為緩慢進展的活動后氣喘、咳嗽和咯痰，部分患者伴有胸悶，胸痛、咯血等癥狀臨床比較少見[6]。患者肺部體征多為陰性，合并感染時可有濕啰音，呼衰嚴重患者可有紫紺、杵狀指等表現(xiàn)，晚期發(fā)生肺纖維化患者肺部可及捻發(fā)音。和文獻報道較一致，本組病例中患者的臨床表現(xiàn)并無特異性，主要為活動后氣喘和咳嗽咯痰癥狀(64.22%和58.72%)。6.42%的PAP患者有發(fā)熱癥狀，這類患者可能在入院時合并感染。另外6.42%的患者僅因體檢發(fā)現(xiàn)肺部影像學異常發(fā)現(xiàn)，臨床并無任何癥狀。

目前有文獻報道，PAP患者的血清腫瘤標志物CEA、CYFRA21-1、NSE、肺泡表面活性蛋白SPA、SPB、SPD等標記物的表達水平均有升高[7-8]。在本組病例中，大多數(shù)患者血CYFRA21-1升高，其次為NSE和CEA，且病理細胞學和或組織學均排除合并惡性腫瘤可能；由于實驗檢測的限制，我們的患者并未檢測SPA、SPB、SPD的表達水平。近年有部分學者研究表明腫瘤標記物CEA、CYFRA-21、NSE的水平可能與PAP患者的疾病嚴重程度相關，特別是有呼吸衰竭的患者，其腫瘤標記物表達水平相對升高明顯[8-10]，這在本組病例中亦有類似發(fā)現(xiàn)。血氣分析對患者病情及嚴重程度評估非常重要，且結合肺功能檢查結果，可指導患者治療方式的選擇。另外在本組病例中，經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)約22.94%的PAP患者伴有不同程度的高甘油三脂血癥，有文獻報道PAP患者可伴有不同程度的血脂代謝紊亂[11]，具體機制及是否和PAP形成有關目前仍尚待研究。

PAP患者肺功能檢查結果可表現(xiàn)為肺通氣功能正常、限制性通氣障礙者、混合型通氣障礙者，另外大多數(shù)患者表現(xiàn)彌散功能障礙。肺功能檢查結果通?？煞从撤尾坎∽儑乐爻潭龋铱赡芘c肺泡腔內(nèi)富磷脂樣物質沉積有關[11-13]。在Mo等學者報道的文獻中所有患者的DLCO均呈下降趨勢，經(jīng)全肺灌洗治療后的PAP患者DLCO值均有不同程度的升高，因此提出DLCO可作為治療效果的評價指標之一[14]。本組病例中近半數(shù)的患者出現(xiàn)了肺限制性通氣功能障礙或以限制為主的混合性通氣功能障礙(43.62%)，超過一半的患者存在彌散功能障礙(65.96%)，提示肺泡內(nèi)表面活性物質的積聚對彌散功能的影響更明顯，且一半的患者出現(xiàn)的低氧血癥(49.54%)。

胸部HRCT是PAP最具有診斷價值的影像學方法，能更好的顯示和評價肺部病變的形態(tài)和分布范圍，特征表現(xiàn)為雙肺磨玻璃斑片影，地圖狀分布，伴小葉間隔增厚呈現(xiàn)鋪路石癥，而表現(xiàn)為實變影比較少見，纖維化可出現(xiàn)疾病終晚期但臨床很少見[15-16]。PAP患者可出現(xiàn)臨床癥狀及體征的嚴重程度與影像學表現(xiàn)不呈正比，我們在臨床過程中常遇到患者CT病變彌漫嚴重而臨床癥狀相對較輕，因此仍需結合肺功能和氧合指數(shù)評估患者疾病嚴重程度。本組病例中90%以上患者影像學表現(xiàn)為典型PAP特征表現(xiàn)。當然，鋪路石癥及地圖樣改變非PAP所特有，彌漫性肺泡出血、心源性肺水腫、吸入性肺疾病、外源性過敏性肺泡炎惡性腫瘤(細支氣管肺泡癌和轉移性癌性淋巴管炎)和某些特殊感染(如肺孢子菌肺炎、巨細胞病毒性肺炎)等疾病CT亦有類似表現(xiàn)，需結合其他檢查來鑒別[17-18]，病情情況允許下獲得病理對診斷非常重要。

雖然特征性胸部HRCT表現(xiàn)結合臨床可提示PAP的診斷，但確診仍需病理學支持。通過不同的肺活檢方法，病理檢查發(fā)現(xiàn)肺泡灌洗液涂片和或肺泡腔內(nèi)充滿顆粒狀或塊狀無定形均質嗜伊紅樣物質沉積，PAS染色陽性，是確診PAP的可靠方法。目前，雖然外科肺活檢(SLB)所得肺組織病理是診斷PAP的金標準，但因其需要氣管插管、胸腔置管并術后并發(fā)癥等發(fā)生，且PAP病灶斑片狀有時取樣誤差仍會導致假陰性診斷等限制性了SLB的廣泛開展；目前，絕大數(shù)臨床懷疑PAP，可通過BAL檢測確定診斷，另外TBLB是進行病理組織學診斷PAP的最主要方法，但TBLB常有標本較小、被擠壓變形而不易診斷。而近年來開展的TBLC由于能夠保留原有的肺組織結構，避免不必要的SLB風險，且可獲得更多具有診斷性的肺組織標本及更好的陽性診斷率，目前亦用于部分PAP患者的病理診斷方法[19]。本組入選病例均有病理學確診，絕大多數(shù)經(jīng)過TBLB和或BAL確診；2例經(jīng)TBLC確診。

目前肺泡蛋白沉積癥的主要治療方法包括肺灌洗治療和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療，但是否需要治療與疾病嚴重程度有關。對盡管存在明顯的影像學病變而無癥狀、肺功能輕度(彌散功能輕度下降)或無異常的患者，可選擇定期觀察臨床癥狀、肺功能、影像學變化；對有癥狀、較輕、休息時血氧正常、運動時有低氧血癥的患者，可建議吸氧或GM-CSF替代治療；對有嚴重的呼吸困難和低氧血癥的患者，推薦肺灌洗。肺灌洗治療包括分段支氣管肺泡灌洗和全肺灌洗，目前普遍認為全肺灌洗是治療PAP的最有效的方法，多數(shù)患者耐受性較好，灌洗后患者氧合指數(shù)和肺功能有明顯改善，而且全肺灌洗對各種類型PAP均有治療效果[20]。研究發(fā)現(xiàn)獲得性PAP患者體內(nèi)存在GM-CSF 抗體，造成GM-CSF減少，使肺泡巨噬細胞清除表面活性物質功能受損，因此這類患者可以給予GM-CSF替代治療。目前GM-CSF治療主要有皮下注射GM-CSF和吸入GM-CSF兩種方法，文獻提示后者治療的有效率、耐受性均優(yōu)于皮下注射[21-22]。另外文獻報道利妥昔單抗和他汀類藥物治療PAP亦有一定的療效[23]。對晚期已發(fā)生嚴重肺纖維化患者文獻報道可進行肺移植。而繼發(fā)性PAP患者的治療則以針對原發(fā)病治療或去除誘因為主，病情嚴重者聯(lián)合全肺灌洗(患者可耐受)可以提高治療效果。本組病例患者初始治療選擇如下：其中63例患者行GM-CSF霧化治療，33例患者予以觀察(其中有3例予以抗感染治療后出院觀察)，8例患者行全麻下大容量全肺灌洗術，4例患者予以阿托伐他汀鈣片口服治療，1例患者因病情家屬放棄治療自動出院；目前仍有部分患者隨訪中。

總之，PAP是一種相對罕見的肺部彌漫實質性疾病，臨床表現(xiàn)無特異性，影像學呈現(xiàn)典型鋪路石癥和地圖樣改變，可臨床明確診斷，但非典型CT表現(xiàn)者仍需結合病理，且需排除繼發(fā)性因素引起PAP。部分無癥狀患者可自行緩解；GM-CSF替代治療、利妥昔單抗以及他汀類藥物的使用為有臨床癥狀、肺部病變較彌漫但無呼吸衰竭的患者提供了非創(chuàng)傷性首選治療方式；另外WLL仍是癥狀明顯且合并呼吸衰竭患者的首選治療方法。部分患者治療易復發(fā)，因此臨床隨訪非常重要，另外預防并發(fā)癥發(fā)生，對患者的預后亦極其重要。