自噬在寄生蟲病中的研究進展

崔 鈺，杜秋沛，張占紅，馮浩杰，胡 旺，樊海寧

（1.青海大學(xué)，青海 西寧 810000；2. 青海大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科，青海 西寧 810000）

自噬是細胞內(nèi)包裹細胞質(zhì)成分的雙層膜結(jié)構(gòu)形成并與溶酶體結(jié)合產(chǎn)生自我吞噬性質(zhì)的一種分解代謝過程。自噬的分解代謝作用可以清除細胞內(nèi)的毒性物質(zhì)，維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，但過度的自噬又會促進多種疾病的發(fā)生發(fā)展，因此，自噬的動態(tài)平衡參與和貫穿疾病的發(fā)展過程。隨著研究深入，自噬可能參與寄生蟲病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。

1 自噬的概述

比利時科學(xué)家在1963年的國際會議上首次提出了“自噬”的概念。1997年，日本科學(xué)家克隆出了酵母自噬相關(guān)基因Atg1。哺乳動物自噬相關(guān)基因Beclin1在1998年由美國科學(xué)家成功克隆。自噬是一種高度保守的細胞降解和循環(huán)過程，存在于在所有真核生物中。在哺乳動物細胞中主要存在三種類型—微自噬、大自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬，我們通常所說的自噬即為大自噬。自噬過程需要一組進化上保守的蛋白質(zhì)，其中大多數(shù)被稱為自噬相關(guān)（ATG）蛋白質(zhì)，它們在不同的步驟中發(fā)揮不同的作用。自噬相關(guān)蛋白質(zhì)之間相互結(jié)合可形成多種復(fù)合物，稱為“核心”Atg蛋白質(zhì)復(fù)合物[1]。在正常生長條件下，自噬通過特異性降解受損或過剩的細胞器來幫助細胞維持穩(wěn)態(tài)。因此，自噬主要是一種細胞保護機制，但過度的自噬可能是有害的[2]。目前研究表明，自噬功能障礙與寄生蟲病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

2 自噬發(fā)生的信號通路

近期的研究表明，自噬通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、JNK信號通路等發(fā)揮作用[3][4]，現(xiàn)將其歸納如下（表1）。

表1 自噬發(fā)生的主要信號通路

3 自噬在多種寄生蟲疾病中的作用

自噬平衡的失常與人體多種寄生蟲疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，下列將自噬在寄生蟲疾病發(fā)生發(fā)展中的分子機制進行闡述。

3.1 血吸蟲病

血吸蟲病是一種嚴重危害人體健康的全球性人畜共患寄生蟲病和地方性疾病。日本血吸蟲或曼氏血吸蟲的感染可導(dǎo)致嚴重的肝臟肉芽腫性病變。有研究發(fā)現(xiàn)，日本血吸蟲抗原（SEA）和IL-7可能分別通過抑制和刺激AMPK活化促進或阻止巨噬細胞自噬，從而限制了宿主肝臟病理的發(fā)展，還確定了AMPK是IL-7-IL-7R信號的下游靶點，提示通過IL-7-IL-7R途徑調(diào)控巨噬細胞自噬可能會為血吸蟲病的治療提供新的可能[5]。

3.2 瘧原蟲

瘧原蟲是瘧疾的病原體，導(dǎo)致人類機體產(chǎn)生發(fā)熱、貧血等臨床癥狀，并且嚴重者可危及生命。研究人員發(fā)現(xiàn)，在伯氏瘧原蟲感染小鼠肝細胞時，子孢子會入侵液泡膜這一選擇性自噬靶點，LC3B作為宿主細胞衍生的自噬標記蛋白會使液泡膜進行特異性標記，瘧原蟲便能被宿主細胞迅速識別，并且持續(xù)的LC3B標記最終會使瘧原蟲生長停滯甚至得以消除，這個過程是宿主細胞利用自噬進行的自我保護[6]。此外，相關(guān)研究表明一種名為UIS3的蛋白質(zhì)可與LC3結(jié)合并形成一種防止自噬的保護屏障，利于瘧原蟲在體內(nèi)增殖。

3.3 剛地弓形蟲

剛地弓形蟲寄生于人和許多種動物的有核細胞，引起人畜共患的弓形蟲病，屬機會致病原蟲。研究人員發(fā)現(xiàn)[7]，人類宿主細胞可以通過IFN-γ依賴的非經(jīng)典自噬途徑對剛地弓形蟲繁殖起特異性控制作用，主要以自噬銜接蛋白泛素化和募集以及表達核心自噬蛋白介導(dǎo)吞沒和限制弓形蟲生長。此外，相關(guān)實驗證實弓形蟲感染后可促進人胚胎成纖維細胞（HEF）細胞自噬，促進 HEF 細胞自噬后引起弓形蟲在宿主細胞內(nèi)的增殖。

3.4 其他

利什曼原蟲病是由利什曼屬的各種原蟲所致的一種以慢性經(jīng)過為主的人獸共患寄生蟲疾病。在利什曼原蟲感染宿主初期，機體會產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)并且抑制自噬激活，導(dǎo)致細胞內(nèi)寄生蟲存活率降低。但當感染持續(xù)1天后，形成凋亡樣形式的利什曼原蟲積累了大量LC3，從而激活巨噬細胞發(fā)生自噬，從而減少T細胞介導(dǎo)的寄生蟲消除[8]。微小隱孢子蟲病是以腹瀉為主要臨床表現(xiàn)的一種人畜共患寄生蟲病，相關(guān)體外實驗發(fā)現(xiàn)微小孢子蟲可激活細胞P13K/Akt信號通路抑制自噬，從而在體內(nèi)進行增殖。

4 小結(jié)與展望

近年來，盡管學(xué)者們一直在探索更加有效的方法為疾病的臨床治療提供新思路，但迄今在對于多種寄生蟲病的治療仍未得到標準的治療方法。自噬在疾病中的作用機制隨著科學(xué)研究領(lǐng)域水平的不斷進步逐漸被發(fā)現(xiàn)。相信隨著進一步深入研究，我們可以發(fā)現(xiàn)更多的關(guān)于自噬在疾病的發(fā)生發(fā)展中起到的作用，未來可作為藥物靶點應(yīng)用于多種疾病的治療中。