腦脊液置換聯(lián)合蛋白A免疫吸附治療自身免疫性腦炎兩例

邱家琦　王翼潔　劉佳　徐曉峰　江瀅　彭福華

【摘要】自身免疫性腦炎（AE） 是指自身免疫反應(yīng)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。快速清除自身抗體是AE的主要治療方法之一。該文報道了2例接受腦脊液置換聯(lián)合蛋白A免疫吸附治療的AE患者，并結(jié)合文獻總結(jié)免疫吸附治療的特點和優(yōu)勢。2例AE患者經(jīng)腦脊液置換聯(lián)合蛋白A免疫吸附治療后精神狀態(tài)均好轉(zhuǎn);Ig較治療前明顯下降，其中以IgG下降明顯;同時腦脊液細(xì)胞數(shù)減少，總蛋白減少，血清及腦脊液抗體滴度較前明顯下降，癥狀明顯好轉(zhuǎn)出院。腦脊液置換主要降低腦脊液抗體滴度，而免疫吸附治療主要清除血漿中抗體，由該2例療效可推測腦脊液置換聯(lián)合免疫吸附治療AE可以明顯改善患者的臨床癥狀。

【關(guān)鍵詞】自身免疫性腦炎;腦脊液置換;免疫吸附治療;葡萄球菌蛋白A

【Abstract】Autoimmune encephalitis （AE） refers to an inflammatory disease of the central nervous system caused by autoimmune reaction. Rapid eradication of autoantibodies is one of the main therapeutic methods for AE. In this article， two AE patients treated with cerebrospinal fluid （CSF） replacement combined with protein A immunoadsorption were reported. Literature review was performed to summarize the characteristics and advantages of immunoadsoprtion therapy. After the combined treatment of CSF replacement and protein A immunoadsorption， the mental state of two patients was improved and the immunoglobulin level was significantly decreased， especially the IgG level. In addition， the number of CSF cells was decreased， the total protein level was reduced， the antibody titers of serum and CSF were considerably declined and relevant symptoms were significantly mitigated. Both two patients were discharged. CSF replacement mainly lowered the antibody titer of CSF， whereas immunoadsorption therapy primarily eliminated the antibody in the plasma. Therefore， we hypothesize that CSF replacement combined with immunoadsorption can significantly alleviate the clinical symptoms of AE patients.

【Key words】Autoimmune encephalitis;Cerebrospinal fluid replacement;Immunoadsorption;Staphylococcal protein A

自身免疫性腦炎（AE） 是指自身免疫反應(yīng)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。在體液免疫和細(xì)胞免疫基礎(chǔ)上，補體、巨噬細(xì)胞和細(xì)胞因子等共同參與AE的疾病過程，因此，快速清除自身抗體，是AE的主要治療方法之一 [1]。免疫吸附治療能選擇性或特異性清除血液中的內(nèi)源性致病因子，達到凈化血液、治療疾病目的。蛋白A免疫吸附能選擇性吸附各種致病抗體，有利于快速控制病情進展，達到緩解病情和治療疾病的目的。研究表明，聯(lián)合使用免疫吸附與二線免疫調(diào)節(jié)劑，可使大部分AE患者病情好轉(zhuǎn)[2]。筆者見目前國內(nèi)尚無腦脊液置換聯(lián)合蛋白A免疫吸附治療AE的相關(guān)報道，故總結(jié)了經(jīng)腦脊液置換聯(lián)合蛋白A免疫吸附治療的2例AE患者的臨床資料，并分析免疫吸附治療AE的技術(shù)優(yōu)勢，以提高AE的診治水平。

病例資料

例1? 患者女，28歲，因發(fā)熱伴頭痛1月余、胡言亂語1周于2019年4月15日入中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊?個多月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛，1個月前出現(xiàn)四肢不自主運動，半個月前出現(xiàn)運動性失語，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查頭顱MRI示左側(cè)大腦半球皮層略腫脹，查腦脊液抗谷氨酸受體（NMDAR）抗體IgG陽性（1∶32），在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予Ig沖擊、甲潑尼龍等治療（具體不詳），癥狀無好轉(zhuǎn)，并逐漸出現(xiàn)胡言亂語、大喊大叫、情緒不穩(wěn)定等癥狀，為進一步治療轉(zhuǎn)入我院?；颊呒韧屑谞钕倭夹阅[瘤（已切除），無嗜煙、酒史，否認(rèn)有結(jié)核、肝炎等傳染病史;未婚未育，無相關(guān)家族史。入院體格檢查：體溫36.5℃，脈搏70次/分，呼吸16次/分，血壓121/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）?；颊咛幱谧d妄狀態(tài)，對答不切題，四肢肌張力正常，四肢肌力5級，頸無抵抗。心、肺、腹未見異常。實驗室及輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞7.46×109/L、中性粒細(xì)胞絕對值6.22×109/L。腦脊液常規(guī)及生化示白細(xì)胞 46×106/L、氯121.6 mmol/L、糖3.64 mmol/L、

蛋白0.326 g/L;IgG 14.07 g/L、IgA 1.76 g/L、IgM 1.58 g/L。4月16日查血抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體IgG陽性（1∶1000），腦脊液抗NMDAR抗體IgG陽性（1∶100）。婦科彩色多普勒超聲檢查（彩超）及腹部彩超均未見異常。簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分 25分，改良RANKIN量表（mRS）評分 3分。診斷為AE。治療上予甲潑尼龍1.0 g （1次/日、5 d）沖擊治療，予嗎替麥考酚酯分散片（0.5 g、2次/日）抑制免疫功能，予丙戊酸鈉緩釋片（0.2 g、3次/日）抗癲癇，予奧氮平控制精神癥狀，患者精神狀態(tài)有所好轉(zhuǎn)，但仍有淡漠及認(rèn)知功能障礙。經(jīng)家屬同意，對患者行2次腦脊液置換，并于4月24日、26日、28日共行3次免疫吸附治療。4月29日復(fù)查腦脊液常規(guī)及生化示白細(xì)胞 8×106/L、氯125 mmol/L、糖3.45 mmol/L、蛋白0.291 g/L，IgG 1.97 g/L、IgA 1.28 g/L、IgM 1.06 g/L。4月29日查血抗NMDAR抗體IgG陽性（1∶100），腦脊液抗NMDAR抗體IgG陽性（1∶10）。MMSE評分 29分，mRS評分 1分，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院后繼續(xù)口服甲潑尼龍片（36 mg、

1次/日，每5日減4 mg，減至12 mg維持）、嗎替麥考酚酯分散片（0.5 g、2次/日），6月1日返院復(fù)查，MMSE評分 30分，mRS評分 0分。隨訪至2019年9月30日，病情平穩(wěn)。

例2? 患者男，51歲，因發(fā)作性抽搐9 d，反應(yīng)遲鈍5 d于2019年4月11日入中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊哂? d前因“感冒”服用“感冒藥”后突發(fā)雙眼凝視，伴有胡言亂語，無法正常對答，持續(xù)不到1 min恢復(fù)正常。8 d前后再次口服“感冒藥”，出現(xiàn)呼之不應(yīng)、全身抽搐、牙關(guān)緊閉，雙眼瞪大，持續(xù)2 min。5 d前再次出現(xiàn)全身抽搐、牙關(guān)緊閉，持續(xù)約3 min后出現(xiàn)意識模糊、反應(yīng)遲鈍、交流困難。曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診治不詳，癥狀無好轉(zhuǎn)，遂來我院急診就診，4月9日腰椎穿刺示顱內(nèi)壓210 mm H2O （1 mmH2O = 0.0098

kPa）， 腦脊液生化及常規(guī)示白細(xì)胞 60×106/L、

氯123.8 mmol/L、糖3.64 mmol/L、蛋白0.351 g/L，

IgG 10.24 g/L、IgA 1.51 g/L、IgM 0.7 g/L。CT示腦萎縮，雙肺少量炎癥，肝膽脾胰均未見明顯異常。急診予開浦蘭0.5 g、2次/日抗癲癇，阿昔洛韋0.5 g、每8 h靜脈滴注抗病毒，患者癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，為進一步診治由急診收入我科?；颊咂鸩∫詠頍o發(fā)熱、頭痛。既往有慢性乙型肝炎病史，已婚，家人健康，家族史無特殊。入院時體格檢查：神志模糊，對答部分切題，鞏膜無黃染，右下肢肌力4+級，余肢體肌力5級。頸稍有抵抗。MMSE評分 14分，mRS評分 5分。診斷為癲癇樣發(fā)作（腦炎？）。入院后實驗室及輔助檢查：4月13日血抗γ-氨基丁酸B（GABAB）受體抗體IgG陽性（1∶3200），腦脊液抗GABAB受體抗體IgG陽性（1∶3200）。血腫瘤標(biāo)志物未見異常。腦脊液高通量基因檢測未見致病微生物。胸部CT示右上肺尖段分葉結(jié)節(jié)（肺癌？炎性結(jié)節(jié)？），左肺多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)（炎性結(jié)節(jié)？腫瘤？）。頭顱MRI（增強）示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)改變，考慮腦炎可能性大。全身核素正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET-CT）顯示雙側(cè)海馬旁回代謝活躍，符合腦炎改變;甲狀腺左葉下極極低密度灶;右肺上葉尖段支氣管旁結(jié)節(jié)，輕度代謝活躍，考慮良性結(jié)節(jié)可能性大，不排除肺癌可能。治療上予甲潑尼龍1.0 g沖擊后逐漸減量，Ig 0.4 g/（kg·d）靜脈滴注5 d（4月12日 ～ 16日），予左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪、舒必利抗癲癇，予奧氮平改善精神癥狀，予嗎替麥考酚酯分散片調(diào)節(jié)免疫功能（0.5 g、

2次/日，4月22日 ～ 28日，后因血小板下降停用），患者癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，仍昏睡，反復(fù)肢體抽搐，予地西泮持續(xù)滴注控制癲癇。經(jīng)家屬同意，先后予3次腦脊液置換，并于4月30日及5月2日、4日、6日、8日共行5次免疫吸附治療。5月17日復(fù)查腦脊液生化及常規(guī)示白細(xì)胞 4×106/L、

氯126.5 mmol/L、糖3.32 mmol/L、蛋白0.291 g/L，IgG 0.92 g/L、IgA 0.91 g/L、IgM 0.47 g/L。5月9日復(fù)查血抗GABAB受體抗體IgG陽性（1∶320），腦脊液抗GABAB受體抗體IgG陽性（1∶100）。MMSE評分 22分，mRS評分 1分?；颊甙Y狀好轉(zhuǎn)后出院，出院后繼續(xù)口服甲潑尼龍片（32 mg、1次/日）、硫唑嘌呤（50 mg、3次/日）、左乙拉西坦（1.5 g、2次/日）、托吡酯（125 mg、2次/日）、拉莫三嗪（50 mg、2次/日）等藥物，6月24日于門診復(fù)診，MMSE評分28分，mRS評分1分。隨訪至2019年9月30日，患者MMSE評分30分，mRS評分0分，情況穩(wěn)定。

討論

由于抗NMDAR抗體等一系列自身抗體的激活是AE發(fā)病的主要原因，因此，AE病因治療方面的兩大主要作用機制是清除自身抗體和阻斷抗體發(fā)揮作用[3]。目前AE診治指南中推薦的一線治療手段，包括血漿置換療法、免疫吸附治療、靜脈注射人血Ig（IVIG）、大劑量糖皮質(zhì)激素沖激治療，其中前3種方法具有清除抗體作用[4]。利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺（靜脈用）是目前指南推薦的二線治療，多用于一線治療方案療效不佳的患者。長療程免疫治療主要用于復(fù)發(fā)病例，包括硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯[5]。血漿置換需要大量血漿，而血源緊張限制了血漿置換在臨床的應(yīng)用。IVIG可以通過自身抗體中和、阻斷等多向機制提供多種抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，與糖皮質(zhì)激素相比，靜脈注射不良反應(yīng)更少[6]。因IVIG屬于血制品，且價格昂貴，每日約需6000元，一療程常需5 d，總費用約3萬元，患者負(fù)擔(dān)重。該2例患者使用了大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療及IVIG中和自身抗體，患者雖無明顯不良反應(yīng)，但癥狀好轉(zhuǎn)不明顯。IVIG與其他一線藥物相比，以及作為附加治療的臨床益處，仍需要更多的對照研究加以證實。

免疫吸附治療是在體外循環(huán)的方式下，通過抗原-抗體免疫反應(yīng)或利用吸附性材料，清除血漿中的抗體等與異常免疫反應(yīng)有關(guān)的致病因子，從而達到治療疾病目的，是一種從血漿置換基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新技術(shù)[7]。蛋白A免疫吸附柱借助葡萄球菌蛋白A能特異性與人體Ig（IgG、IgA及IgM）結(jié)合的機制，應(yīng)用親和層析技術(shù)，通過體外循環(huán)的方法，有效清除機體內(nèi)的免疫球蛋白，主要用于自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)等疾病的治療和預(yù)防[7]。通過基因工程技術(shù)設(shè)計和構(gòu)建的蛋白A，在治療過程中主要用于吸附血漿中的抗體。隨著科技迅速發(fā)展，免疫吸附治療為自身免疫性疾病快速清除抗體提供了新的突破口，值得臨床開展。病例1在使用甲潑尼龍、嗎替麥考酚酯免疫治療效果不佳情況下，加用免疫吸附治療。病例2在使用激素及IVIG治療效果不明顯的情況下，使用IVIG后14 d加用免疫吸附治療。患者癥狀均有明顯好轉(zhuǎn)。因此，免疫吸附治療為一線、二線免疫治療效果欠佳的AE患者提供了新的選擇。

鞘內(nèi)免疫治療包括腦脊液置換和鞘內(nèi)注射，主要用于有鞘內(nèi)合成抗體的患者。該2例患者的腦脊液均有抗體，適合于鞘內(nèi)免疫治療。腦脊液置換是神經(jīng)科的常用治療技術(shù)。通過本文的2例，筆者發(fā)現(xiàn)腦脊液置換主要降低腦脊液抗體滴度，而免疫吸附治療主要清除血漿中抗體。

本研究采用腦脊液置換聯(lián)合蛋白A免疫吸附治療作為AE的治療方法。結(jié)果顯示，2例患者治療后IgG、IgA及IgM的水平降低，尤其以IgG下降最為明顯，補體C3、C4 變化不明顯。IgG是血清含量最高、半衰期最長、功能最多的Ig，具有結(jié)合抗原、激活補體、調(diào)理吞噬并介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用[8]。由此我們推測IA可能主要通過降低血液中致病性的 IgG 發(fā)揮作用。腦脊液置換聯(lián)合蛋白A免疫吸附治療具有明顯優(yōu)點：①回輸給患者的是自身的血漿，無需補充外源性血漿，可節(jié)約血漿資源，防止傳播傳染病，還可避免血漿置換中的過敏反應(yīng)、凝血機制異常、枸櫞酸中毒等并發(fā)癥;②對血漿致病因子清除選擇性更高，使血漿中的有用成分丟失得更少，能有效清除各類致病抗體;③對于腦脊液中抗體陽性的患者，腦脊液置換可清除腦脊液中的部分抗體，再回輸?shù)攘繜o菌生理鹽水，對顱內(nèi)壓影響小，并發(fā)癥少;④蛋白A免疫吸附柱可以重復(fù)使用，降低治療成本。免疫吸附治療在治療過程中需要使用肝素抗凝，這增加了患者出血風(fēng)險，并且可能導(dǎo)致低血壓，2例在治療過程中均無出現(xiàn)低血壓情況。治療時需嚴(yán)格無菌操作，治療后注意防寒保暖，減少感染風(fēng)險。

綜上所述，本文雖然僅報道了2例患者，但其臨床治療方法有獨特性。蛋白A免疫吸附治療聯(lián)合腦脊液置換，可明顯改善患者病情，同時不良反應(yīng)較少，為AE臨床治療提供了新的思路。

參 考 文 獻

[1] Graus F，Titulaer MJ，Balu R，Benseler S， Bien CG， Cellucci T， Cortese I， Dale RC， Gelfand JM， Geschwind M， Glaser CA， Honnorat J， H?ftberger R， Iizuka T， Irani SR， Lancaster E， Leypoldt F， Prüss H， Rae-Grant A， Reindl M， Rosenfeld MR， Rostásy K， Saiz A， Venkatesan A， Vincent A， Wandinger KP， Waters P， Dalmau J. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol，2016，15：391404.

[2] Newman MP， Blum S， Wong RCW， Scott JG， Prain K， Wilson RJ， Gillis D. Autoimmune encephalitis. IMJ，2016，46（2） ： 148-157.

[3] Gable MS， Sheriff H， Dalmau J， Tilley DH， Glaser CA. The frequency of autoimmune N-methyl-Daspartate receptor ence-phalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California Encephalitis Project. Clin Infect Dis，2012，54： 899-904.

[4] Ferlazzo E， Gasparini S， Sueri C， Aguglia U. Status epilepticus of inflammatory etiology： a cohort study. Neurology，2016，86 （11） ： 1076.

[5] 關(guān)鴻志，王佳偉.中國自身免疫性腦炎診治專家共識. 中華神經(jīng)科雜志，2017，50（2）：91-98.

[6] Wiseman AC. Immunosuppressive medications. Clin J Am Soc Nephrol， 2016， 11： 332-343.

[7] Fassbender C， Klingel R， K?hler W. Immunoadsorption for autoimmune encephalitis. Atheroscler Suppl， 2017，30：257-263.

[8] 湯昔康， 陳澤楷， 李汝霞， 麥友剛， 覃麗君. 川崎病合并感染時臨床特征及淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白水平變化. 新醫(yī)學(xué)， 2015， 46（9）：608-611.

（收稿日期：2019-12-18）

（本文編輯：洪悅民）