華法林周劑量給藥策略治療非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的療效及可行性分析

陳宇，周宏林，朱素燕，毛丹，張力，崔翰斌

華法林是心房顫動(dòng)（房顫）患者抗凝治療的基石，能顯著減少血栓栓塞引起的致殘、致死事件的發(fā)生。盡管近年來(lái)相關(guān)研究表明新型口服抗凝藥在抗凝療效上不劣于華法林，但因其國(guó)內(nèi)價(jià)格昂貴、醫(yī)保限制、基層醫(yī)院普及率低、不適用于瓣膜性房顫等因素，限制了其使用[1]，因此應(yīng)用華法林對(duì)房顫進(jìn)行抗凝治療仍有價(jià)值。但華法林抗凝治療存在個(gè)體藥物代謝差異大、治療安全窗狹窄、食物和藥物等影響因素多等問(wèn)題，有潛在出血及栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要患者規(guī)范服用華法林，密切監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），達(dá)到安全、有效的抗凝狀態(tài)。目前華法林劑量主要通過(guò)調(diào)整每日攝入量的方式滴定，但在微劑量增減上操作較困難，易出現(xiàn)調(diào)整不準(zhǔn)確、INR 波動(dòng)大、分割藥片難等問(wèn)題。因華法林半衰期約36～42 h[2]，抗凝作用的變化滯后于血藥濃度的變化，短期血藥濃度改變不會(huì)引起抗凝效果顯著改變[3-4]，為華法林周劑量調(diào)整給藥提供了藥代動(dòng)力學(xué)依據(jù)。因此，本研究采用每周總劑量對(duì)華法林用量進(jìn)行滴定，探究其可行性及比較其與每日固定劑量治療非瓣膜性房顫（NVAF）患者的療效及安全性差異。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2015 年1 月至2019 年1 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院寧波醫(yī)院收治的163 例NVAF 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確診斷為NVAF 的患者。NVAF 診斷參照美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）聯(lián)合美國(guó)心律學(xué)會(huì)（HRS）于2019 年發(fā)布的房顫管理指南（因抗凝強(qiáng)度不同、栓塞風(fēng)險(xiǎn)不同、CHA2DS2-VASc 評(píng)分不適用等因素，瓣膜性房顫患者不納入本研究）。（2）具有華法林抗凝治療指征（CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥2分，女性CHA2DS2-VASc 評(píng)分≥3 分）且無(wú)抗凝禁忌證[1]，且入院后啟動(dòng)華法林治療1 周后INR 未達(dá)到目標(biāo)值者（以2.5 mg/d 初始劑量開(kāi)始服用華法林，目標(biāo)INR 為2.0～3.0，當(dāng)患者年齡≥75 歲或HASBLED 評(píng)分≥3 分時(shí)，目標(biāo)INR 為1.6～2.5[5-6]）。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎等功能明顯異常；伴有出血傾向或者出血史、嚴(yán)重貧血等抗凝禁忌證；精神系統(tǒng)病變；近期重大手術(shù)或者外傷。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

163 例患者隨機(jī)分為周劑量組（n=82）和日劑量組（n=81）。日劑量組根據(jù)INR 調(diào)整每日劑量，增減0.625～1.250 mg/d，每日劑量相同；周劑量組根據(jù)INR按每周總劑量調(diào)整用藥，增減1.25～5.00 mg/周，每日劑量可不等，如原劑量周一至周四2.5 mg/d，周五至周日1.25 mg/d，增加2.5 mg/周后為周一至周六2.5 mg/d，周日1.25 mg/d。具體劑量計(jì)算參照我國(guó)華法林抗凝治療的專(zhuān)家共識(shí)[7]；每隔1 周于門(mén)診監(jiān)測(cè)1次INR，INR 穩(wěn)定后可逐漸延長(zhǎng)至每個(gè)月監(jiān)測(cè)1 次；記錄開(kāi)始抗凝治療后至少6 個(gè)月INR 值情況及華法林劑量，主要終點(diǎn)包括達(dá)到INR 穩(wěn)定時(shí)間、INR 在目標(biāo)范圍時(shí)間的百分比（TTR）、TTR 達(dá)標(biāo)率、亞治療（INR＜1.5）和超治療（INR＞4）INR 的百分比，次要終點(diǎn)為隨訪(fǎng)期間的血栓栓塞及出血事件發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)

TTR：采用TTR 評(píng)價(jià)華法林的抗凝治療質(zhì)量，TTR 的計(jì)算采用Rosendaal 方法,患者至少隨訪(fǎng)6 個(gè)月，排除前6 周數(shù)據(jù)[8]。

TTR 達(dá)標(biāo)率：根據(jù)國(guó)外一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)于年齡≥75 歲的NVAF 患者，TTR ≥60%時(shí)具有凈臨床效益[9]；2006 年發(fā)表的ACTIVE-W 研究顯示，阿司匹林及氯吡格雷對(duì)比華法林體現(xiàn)華法林治療優(yōu)越性的最低TTR 為58%[10]，因此本研究認(rèn)為，TTR ≥60%時(shí)視為T(mén)TR 達(dá)標(biāo)。

INR 達(dá)到穩(wěn)定時(shí)間：首次給藥至INR 達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的時(shí)間。本研究認(rèn)為連續(xù)3次測(cè)定INR達(dá)標(biāo)2次，且未更改華法林劑量時(shí)，視為INR 達(dá)到穩(wěn)定。

亞治療和超治療INR 百分比：當(dāng)患者INR＜2.0時(shí)，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加；INR＜1.5 時(shí)，幾乎無(wú)抗凝效果[5,7]。意大利學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中，INR＞4.5 時(shí)出血事件發(fā)生率增加了4 倍[11]。另一項(xiàng)與華法林相關(guān)出血的研究發(fā)現(xiàn)，出血開(kāi)始時(shí)的INR 中位數(shù)為3.75[12]。因此本研究認(rèn)為INR＜1.5時(shí)為亞治療，INR＞4 時(shí)為超治療，與國(guó)外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)相同[13]。

臨床事件：血栓栓塞事件包括缺血性腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件，如肺栓塞、下肢血管栓塞，心肌梗死等；出血事件根據(jù)Fihn 等[14]的研究，將出血分為輕度出血及嚴(yán)重出血。輕度出血包括：輕微鼻出血、牙齦出血、痰中帶血、皮膚出血點(diǎn)（或）淤斑、眼結(jié)膜下出血、痔瘡出血、經(jīng)期延長(zhǎng)或經(jīng)量增多、鏡下血尿。嚴(yán)重出血包括：顯性及經(jīng)內(nèi)鏡或造影檢查的隱匿性胃腸道出血、肉眼血尿、咯血、輸血≥兩個(gè)單位、失血致心跳呼吸驟停及死亡、大量血胸、失血≥600 ml、低血壓、貧血（紅細(xì)胞比容＜0.20）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn)，采用χ2檢驗(yàn)、耶茨連續(xù)性修正、Fisher 精確性檢驗(yàn)法進(jìn)行分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者基線(xiàn)資料比較（表1）：納入的163例NVAF 患者，平均年齡（69.1±9.9）歲，女性39 例（23.9%），男性124 例（76.1%），平均隨訪(fǎng)（84.7±56.3）周。周劑量組和日劑量組的患者各項(xiàng)基線(xiàn)資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者基線(xiàn)資料比較[例(%)]

兩組患者抗凝觀察指標(biāo)的比較（表2，圖1、2）：周劑量組和日劑量組INR 穩(wěn)定時(shí)每日平均劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（2.5±1.0）mg vs（2.7±1.1）mg，P=0.349]。周劑量組INR 達(dá)到穩(wěn)定的平均時(shí)間顯著短于日劑量組[（11.7±11.9）周 vs（19.3±19.1）周，P＜0.01]。周劑量組平均TTR[（55.6%±26.0%）vs（45.0%±25.5%），P＜0.01]、TTR 達(dá)標(biāo)率（45.1% vs 27.2%，P＜0.05）均顯著高于日劑量組。周劑量組亞治療(18.3% vs 23.1%，P＜0.01）和超治療INR 百分比（2.0% vs 3.0%，P=0.100）均低于日劑量組，但后者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組患者抗凝觀察指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者抗凝觀察指標(biāo)比較（±s）

注：INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值：TTR：目標(biāo)范圍時(shí)間的百分比

圖1 周劑量組（1A）和日劑量組（1B）國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值穩(wěn)定時(shí)的劑量分布

圖2 163 例非瓣膜性心房顫動(dòng)患者總體華法林劑量分布圖

兩組不良事件發(fā)生情況比較（表3）：周劑量組血栓栓塞事件1 例，為腦梗死；出血事件2 例，均為輕度出血，牙齦出血及鼻出血各1 例。日劑量組血栓栓塞事件8 例，包括腦梗死7 例，下肢動(dòng)脈栓塞1 例；出血事件6 例，其中嚴(yán)重出血2 例，均為消化道出血，輕度出血4 例，包括皮膚出血2 例，痰中帶血1 例，牙齦出血1 例。周劑量組血栓栓塞事件（1.2% vs 9.9%，P＜0.05）、總體不良事件（3.7% vs 17.3%，P＜0.01）的發(fā)生率顯著低于日劑量組，出血事件（2.4% vs 7.4%）雖低于日劑量組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.269）。

表3 兩組不良事件發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)房顫疾病負(fù)擔(dān)日益加重[15]，而門(mén)診服用華法林患者的抗凝情況卻不容樂(lè)觀，出血事件發(fā)生率達(dá)25%[16]。因此，如何對(duì)服用華法林患者進(jìn)行有效管理，迄今仍是難題。目前國(guó)內(nèi)華法林只有2.5 mg 及3 mg 兩種片劑，但患者需要的每日劑量，通常不是一片或半片的精確倍數(shù)。國(guó)內(nèi)外雖有共識(shí)及指南指出可按周劑量對(duì)華法林用量進(jìn)行調(diào)整[7,17]，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)這種調(diào)整策略均研究較少，指南中也未對(duì)其進(jìn)一步說(shuō)明。本研究顯示，相比于每日固定劑量，按周劑量調(diào)整能更加精確地調(diào)整平均每日劑量。從華法林劑量分布圖上也可看出，周劑量組華法林較日劑量分布更加集中，更接近患者華法林需求真實(shí)值。因此，根據(jù)本研究周劑量組INR 穩(wěn)定平均劑量，對(duì)于我國(guó)初次行抗凝治療的NVAF 患者，推薦2.5 mg/d 初始劑量。本研究還發(fā)現(xiàn)，不少患者對(duì)華法林劑量格外敏感，稍調(diào)整華法林劑量即可出現(xiàn)INR 的較大波動(dòng)，INR 難以達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定，兩組患者INR 達(dá)到穩(wěn)定的時(shí)間可見(jiàn)，其標(biāo)準(zhǔn)差接近甚至超過(guò)了均數(shù)，但與日劑量組相比，周劑量達(dá)到目標(biāo)INR 的時(shí)間顯著縮短，仍可體現(xiàn)周劑量給藥的優(yōu)勢(shì)。

另外本研究發(fā)現(xiàn)，周劑量組亞治療INR 百分比、超治療INR 百分比、血栓栓塞事件及出血事件發(fā)生率均低于日劑量組，這表明周劑量給藥策略不會(huì)導(dǎo)致INR 的過(guò)度和潛在有害波動(dòng)，這與國(guó)外一項(xiàng)關(guān)于每周3 次華法林抗凝治療的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)論相似[13]。本研究中周劑量組的TTR 值、TTR 達(dá)標(biāo)率均高于日劑量組，亞治療INR 百分比小于日劑量組，可更快達(dá)到目標(biāo)INR，而血栓栓塞事件發(fā)生率低于日劑量組?？紤]通過(guò)周劑量調(diào)整華法林用量有一定可行性，且療效較日劑量調(diào)整更佳。

本研究顯示，周劑量組超治療INR 百分比及出血事件發(fā)生率低于日劑量組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明出血事件的發(fā)生和超治療INR 百分比有一定相關(guān)性，但因本試驗(yàn)樣本量不大及患者對(duì)華法林超水平INR 的耐受不同，其相關(guān)性無(wú)法進(jìn)一步體現(xiàn)，可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。另一方面，患者通過(guò)周劑量給藥時(shí)，方案較每日固定劑量給藥復(fù)雜，患者依從性可能會(huì)有下降。國(guó)外一項(xiàng)關(guān)于華法林給藥方案復(fù)雜性和依從性的回顧性研究提示，全片組和分片組依從性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且依從性好的患者更有可能達(dá)到治療性INR 值[18]。目前尚未找到周劑量給藥時(shí)患者依從性的研究，且患者按同一周劑量給藥時(shí)，具體每日的給藥劑量在1 周內(nèi)的分布也可不同，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)此無(wú)確切標(biāo)準(zhǔn)。因此，即使每周總劑量相同，華法林在1 周內(nèi)給藥的劑量分布不同，是否會(huì)對(duì)抗凝效果產(chǎn)生影響，仍需要進(jìn)一步對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)及患者依從性研究指導(dǎo)抗凝。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，推薦分布更加平均的給藥策略，以減少華法林血藥濃度的波動(dòng)。另外盡管本研究顯示，周劑量給藥不會(huì)導(dǎo)致INR 的過(guò)度和潛在有害波動(dòng)，但在INR 監(jiān)測(cè)時(shí)，建議在血藥濃度的峰值及谷值時(shí)測(cè)定凝血功能，以進(jìn)一步明確其抗凝效果的變化。