中國家族性高膽固醇血癥診療現(xiàn)狀及進展

彭道泉，趙水平

經(jīng)典的家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體（共）顯性遺傳病，其臨床特征主要表現(xiàn)為低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高以及早發(fā)冠狀動脈疾病風(fēng)險增加[1]。相較于非FH 患者，雜合子FH（HeFH）患者冠狀動脈疾?。–AD）風(fēng)險增加約3.5～16.0 倍[2]，且以30 歲人群的CAD 風(fēng)險升高最為明顯（HR=5.0，95% CI：1.1～21.7）[3]。而未識別和治療的FH 患者，其終生CAD 風(fēng)險將高出一般人群約20 倍[4]。我國FH 患者普遍存在診斷及治療均不足的情況，故而提高公眾對FH 的認知，早期識別、及時治療，或能改善FH 患者長期心血管預(yù)后，并助力我國FH 的防治。

1 中國家族性高膽固醇血癥患者流行病學(xué)及其臨床特征

我國普通人群中FH 患病率相對較低。江蘇營養(yǎng)研究數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)H 患病率為0.28%（標(biāo)化后為0.18%）[5]，但在冠狀動脈疾病患者中則相對常見，一項納入8 050 例冠心病患者的研究顯示，明確/可能的FH 檢出率為3.5%[1]，1 843 例首發(fā)心肌梗死患者FH 檢出率為3.9%（早發(fā)心肌梗死為7.1%，非早發(fā)心肌梗死為0.9%）[6]，而因胸痛就診的9 908例患者中FH 檢出率為2.7%[7]。整體而言，我國FH流行病學(xué)研究中，學(xué)者們普遍采用了荷蘭脂質(zhì)診斷網(wǎng)絡(luò)（DLCN）標(biāo)準(zhǔn)進行FH 診斷，故而研究結(jié)果差異不大。FH 致病基因最常見的為低密度脂蛋白受體（LDLR）、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）以及載脂蛋白（Apo）B 突變基因。Chiou 等[8]研究指出，我國漢族FH 患者發(fā)生率最高的5 個突變位點分別為APOB 10579C ＞T 及LDLR 986G ＞A、1747C ＞T、1879G ＞A 和268G ＞A，僅在1 位先證者中檢測到PSCK9 突變918C ＞T（p.Arg306Ser）。Li 等[1]對我國FH 患者也進行了分析，納入的125 例患者中共檢出172 個突變位點（LDLR 基因111 個、APOB基因53 個、PCSK9 基因8 個），分別以LDLR 基因第12 外顯子、APOB 基因第26 外顯子、PCSK9 基因第2 外顯子發(fā)生的突變類型最多。目前已報道的我國FH 患者LDLR 突變類型有143 種（包括134 種位點突變及9 種基因重組），但少于歐洲人群（荷蘭528 種、西班牙250 種、英國396 種），APOB 突變與歐洲人群相似[8]。值得提及的是，大量研究發(fā)現(xiàn)我國FH 人群APOB 突變的發(fā)病率仍有升高趨勢[1,9]。

基因型與臨床表型相關(guān)，我國FH 患者臨床主要表現(xiàn)為LDL-C 水平升高、早發(fā)CAD 風(fēng)險增加、黃色瘤、脂性角膜弓[10]。張惠雯等[7]研究指出FH 患者總膽固醇（TC）、LDL-C 水平均高于非FH患者[TC:（6.74±2.48）mmol/L vs（4.15±1.10）mmol/L；LDL-C：（4.53±2.39）mmol/L vs（2.52±0.97）mmol/L；P均＜0.001]。而孫荻等[11]也證實FH 患者不僅早發(fā)心肌梗死風(fēng)險是非FH 患者的5.32 倍（P＜0.01），且發(fā)病早（47.9 歲 vs 58.8歲，P＜0.01）。相較于非FH 患者，合并FH 的心肌梗死患者心臟功能受損更為嚴重[4]。此外，近期數(shù)據(jù)表明，除LDL-C 外，升高的脂蛋白（a）[Lp（a）]及PCSK9 水平也可能增加FH 患者動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）潛在風(fēng)險，且Lp（a）水平與PCSK9 水平正相關(guān)（r=0.254，P＜0.001）[12]。大量研究證實，Lp（a）是CAD 的獨立預(yù)測因子（OR=4.99，P=0.007），與CAD 的存在及其嚴重程度相關(guān)，并對FH 患者CAD 早期發(fā)病及嚴重程度的預(yù)測具有協(xié)同作用[13-14]；而PCSK9 不僅是CAD 的獨立預(yù)測因子（OR=1.81，P=0.005），同時還與外周動脈疾?。≒AD）相關(guān)（OR=1.55，P=0.02），PCSK9 水平一旦升高，CAD 及PAD 風(fēng)險均可能增加[15]。FH 患者雖然CAD及PAD 負擔(dān)重，若能在動脈粥樣硬化事件發(fā)病早期，對患者實施適當(dāng)?shù)暮Y查及干預(yù)，或可改善患者預(yù)后。

2 中國家族性高膽固醇血癥患者診療現(xiàn)狀

2.1 我國尚無統(tǒng)一的家族性高膽固醇血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

FH 作為遺傳性疾病，檢測到LDLR、Apo B、PCSK9 和LDLRAP1 基因致病性突變是診斷FH 的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。傳統(tǒng)常用Sanger 測序結(jié)合多重連接依賴式探針擴增技術(shù)對受試者的全基因組或全外顯子組進行測序[16-17]。Wu 等[17]認為，全基因組或全外顯子組測序成本較高，可能并不適用于中國人群，并提出了相對經(jīng)濟、有效的靶向外顯子組測序法。關(guān)嘯等[18]認為，LDLR 基因外顯子DNA 序列法可能忽視了同義突變和內(nèi)含子突變，致臨床確診的FH患兒中仍有15%～30%檢測不到突變，故其提出了LDLR 基因全長cDNA 序列分析法。事實上，我國FH 患者普遍存在診斷不足的情況，如中國臺灣地區(qū)確診的FH 患者不到1%，部分原因是缺乏實用的基因檢測技術(shù)[16]。Hsiung 等[16]證實了新一代測序（NGS）技術(shù)可全面檢測FH 患者LDLR、ApoB和PCSK9 基因突變位點，并認為NGS 技術(shù)可用于FH 基因檢測?；驒z測雖是FH 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但與臨床診斷之間也可能存在不一致的情況。Cao等[19]對105 例LDL-C ≥ 3.4 mmol/L 患者（≤35 歲）的9 個基因（LDLR、ApoB、PCSK9、ApoE、STAP 1、LIPA、LDLRAP 1、ABCG 5/8）進行檢測結(jié)果顯示，基因檢測的FH 患病率為38.1%，而基于DLCN、英國西蒙（SB）診斷標(biāo)準(zhǔn)的FH 患病率分別為26.7%、17.1%，這提示基于FH 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)可能存在漏診的情況。故中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會動脈粥樣硬化及冠心病學(xué)組專家建議更準(zhǔn)確的FH 診斷需要結(jié)合臨床指標(biāo)和基因檢測[10]。

目前常用的FH 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括DLCN 標(biāo)準(zhǔn)、SB 標(biāo)準(zhǔn)、美國早期診斷早期預(yù)防組織（MEDPED）標(biāo)準(zhǔn)以及日本標(biāo)準(zhǔn)[10,20]。我國因FH 研究起步較晚，尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]?！都易逍愿吣懝檀佳Y篩查與診治中國專家共識》依據(jù)中國人群LDL-C 水平及FH 特點，建議成人符合下列標(biāo)準(zhǔn)中的2 項即可診斷為FH：（1）未接受調(diào)脂藥物治療的患者血清LDL-C 水平≥4.7 mmol/L；（2）有皮膚/腱黃色瘤或＜45 歲的人存在脂性角膜弓；（3）一級親屬中有FH或早發(fā)ASCVD，特別是冠心病患者[10]。日本標(biāo)準(zhǔn)與之類似，成人（≥15 歲）患者FH 的診斷需至少符合未治療的LDL-C 水平≥180 mg/dl、肌腱或皮膚黃色瘤或具有FH 或早發(fā)冠心病家族史（在患者的二級親屬中）標(biāo)準(zhǔn)中的2 項[21]。DLCN 標(biāo)準(zhǔn)是目前臨床運用最為廣泛的評分標(biāo)準(zhǔn)，通過評分進行評估，評分項目包括：（1）家族史[一級親屬有早發(fā)冠心病史（男性＜55 歲，女性＜60 歲）或一級親屬中血LDL-C水平超過人群 95%CI（經(jīng)年齡和性別校正）評1 分、一級親屬有腱黃素瘤和（或）脂性角膜弓或＜18 歲的患者血LDL-C 水平＞95%CI（經(jīng)年齡和性別校正）評2 分]；（2）臨床病史[早發(fā)冠心?。行裕?5 歲，女性＜60 歲）評2 分、早發(fā)腦血管病或外周血管病（男性＜55 歲，女性＜60 歲）評1 分]；（3）體格檢查[腱黃素瘤評6 分、脂性角膜弓（＜45 歲）評4 分]；（4）血LDL-C 水平＞8.5 mmol/L 評8 分、6.5～8.4 mmol/L評5 分、5.0～6.4 mmol/L 評3 分、4.0～4.9 mmol/L 評1 分；（5）分子遺傳學(xué)實驗（DNA 分析，LDLR、ApoB或PCSK9 基因上發(fā)現(xiàn)致病突變評8 分）；若評分＞8分為確診FH、6～8 分為FH 可能性大、3～5 分為可能的FH[10,20]。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院血脂中心學(xué)者提出了關(guān)于中國人群簡化的FH 診斷標(biāo)準(zhǔn)（CSCFH）[22]。該診斷標(biāo)準(zhǔn)中納入了FH 診斷中最具價值和代表意義的三個指標(biāo)：LDL-C 水平、跟腱黃色瘤以及FH 相關(guān)基因突變。CSCFH 標(biāo)準(zhǔn)簡單而便于記憶，診斷效能顯著提高，其不足之處是，研究為單中心研究，樣本量相對有限，其結(jié)果需要大規(guī)模多中心、持續(xù)而可靠的數(shù)據(jù)檢驗[23]。

2.2 我國家族性高膽固醇血癥的診斷及治療存在不足

早期研究報道的西方國家約80%的FH 患者未被診斷，而墨西哥、巴西、智利等被診斷的FH 病例也不到1%[24]。我國《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》指出我國當(dāng)前FH 診斷率和治療率仍嚴重不足[10]。對于合并FH 的冠心病患者，未治療率高達20.6%，即便經(jīng)低、中、高強度降脂治療（治療率分別為6.0%、68.3%、5.0%），患者的LDL-C 水平卻均未達到≤2.6 mmol/L[1]。另有學(xué)者也證實，因胸痛就診的271 例FH 患者中，雖經(jīng)不同強度他汀類藥物治療（治療率為84.9%），但無1 例患者LDL-C 水平低于2.6 mmol/L[7]。事實上，診斷及治療不足的影響因素中，一方面與疾病本身相關(guān)，如依賴于識別疾病臨床特征的表型診斷，動態(tài)變化的FH（診斷時FH 許多臨床特征可能不會表現(xiàn)出來，如兒童和青少年FH 除LDL-C 水平升高外，大多無其他臨床癥狀）可能使疾病診斷變得復(fù)雜；而基因檢測雖然提供了更為精準(zhǔn)的診斷途徑，但某些突變的基因仍無法檢測[25]。另一方面則與醫(yī)患對于疾病的認知不足、全國性的FH 篩查未普及、FH 基因檢測費用過于昂貴以及他汀類藥物依從性差等相關(guān)[22]。

2.3 我國家族性高膽固醇血癥患者健康意識不足

對FH 的認知不足將降低治療依從性，增加疾病負擔(dān)并惡化預(yù)后，故而良好的健康意識是FH 積極診斷及有效治療和管理的重要因素之一。一項調(diào)查FH 健康意識的跨國研究對762 例來自中國大陸、中國香港、中國臺灣、英國、澳大利亞、巴西、馬來西亞就診的FH 患者進行了橫斷面調(diào)查，結(jié)果顯示健康意識不足的比例在英國（7.0%）、澳大利亞（10.0%）、中國香港（15.7%）和中國臺灣（18.0%）較低，但在巴西（22.0%）、馬來西亞（25.0%）和中國大陸（37.0%）最高，甚至中國人群與健康意識（OR=1.05，P=0.019）呈負相關(guān)，且高于經(jīng)濟收入對健康意識（OR=0.99，P＜0.001）的影響[26]。當(dāng)前我國經(jīng)濟迅速發(fā)展，但健康意識的提升似乎并沒有跟上，尤其是農(nóng)村和低收入的城市地區(qū)。較低的經(jīng)濟收入及教育水平限制了FH 患者獲取醫(yī)療服務(wù)的途徑；而對FH 疾病特點及預(yù)后的未知，不僅影響FH 診斷的及時性，也阻礙了級聯(lián)篩查工作的開展，甚至降低患者治療依從性，影響患者預(yù)后。值得提及的是，近年來國家已將全民健康意識的提升納入了國家戰(zhàn)略計劃，以期通過以國家衛(wèi)生政策為主導(dǎo)的大規(guī)模教育，提升全民健康意識。

2.4 公共衛(wèi)生防治體系對于家族性高膽固醇血癥篩查及干預(yù)管理不足

我國《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》指出，盡早開展級聯(lián)篩查，早期診斷和早期治療是改善FH 患者臨床預(yù)后的重要措施[10]。然而，公共衛(wèi)生防治體系對于FH 的篩查及干預(yù)管理仍顯不足。如FH 級聯(lián)篩查的全國性政策及項目方案我國尚未制定和實施，公共衛(wèi)生機構(gòu)對于FH 的疾病防御的宣傳力度不夠（當(dāng)前大眾對于基因檢測的接受程度普遍較低，甚至對基因檢測產(chǎn)生恐懼感），F(xiàn)H 基因檢測尚未納入醫(yī)保范疇（昂貴的監(jiān)測費用讓很多家庭望而卻步）等。值得提及的是，對于FH 的防治，國家相關(guān)部門及組織一直都在積極努力和不斷嘗試。如2013 年國家衛(wèi)生和計劃生育委員會組織開展了“中國成人血脂異常健康管理服務(wù)試點項目”，初步建立具有中國特色的、防治結(jié)合的基層心血管危險因素綜合服務(wù)模式與機制。2016年心血管健康研究院發(fā)起了“中國家族性高膽固醇血癥門診篩查項目”，廣東省人民醫(yī)院、沈陽軍區(qū)總醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、南京鼓樓醫(yī)院均被授予“中國家族性高膽固醇血癥卓越希望中心”稱號并承擔(dān)篩查工作。以期通過規(guī)范的診療、定期的醫(yī)患教育，提升FH 管理水平及公眾對FH的認知度，從而改善患者長期心血管預(yù)后。2017 年國務(wù)院辦公廳印發(fā)了中國防治慢性病中長期規(guī)劃（2017—2025 年）的通知，將35 歲以上居民年度血脂檢測率（%）納入主要工作指標(biāo)（以2020 年和2025年分別達到25%和30%為工作目標(biāo)），規(guī)劃要求社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心和鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院逐步提供血脂監(jiān)測和血脂異常高危人群風(fēng)險評估、干預(yù)等服務(wù)，并對血脂異常實施規(guī)范的診療[27]。國家衛(wèi)生健康委員會在“關(guān)于政協(xié)十二屆全國委員會第五次會議1379 號提案答復(fù)的函”中指出，將加強血脂篩查管理工作的統(tǒng)籌規(guī)劃，不斷加大對血脂管理的支持力度，同時廣泛開展健康教育，提高對血脂管理的認識，降低罹患心腦血管疾病的風(fēng)險[28]。

3 中國家族性高膽固醇血癥患者的治療

3.1 家族性高膽固醇血癥治療策略

FH 治療策略包括治療性生活方式改善、藥物治療、脂蛋白血漿置換、肝臟移植等。健康科學(xué)的生活方式是FH 治療的基礎(chǔ)措施。國內(nèi)外指南均鼓勵患者進食低飽和脂肪酸、低膽固醇飲食，戒煙、限酒，堅持規(guī)律的中等強度體育鍛煉（體育活動前需評估心血管風(fēng)險，特別是冠狀動脈、主動脈和顱內(nèi)動脈受累情況），達到并維持健康體重[10,21]。而藥物治療一般在FH 診斷后便立即啟動，若藥物聯(lián)合治療效果欠佳，則可考慮脂蛋白血漿分離置換療法（LA）。我國共識推薦LA 主要用于純合子FH 患者，對伴有冠心病的高危雜合子FH（HeFH）患者或?qū)λ☆愃幬锊荒褪芑蛩幬镏委熛卵狶DL-C 水平仍較高的HeFH 患者[10]。而美國心臟協(xié)會（AHA）推薦LA 的適應(yīng)證為：最大耐受劑量的降脂藥物強化治療后，LDL-C 水平下降＜50%，且血LDL-C 水平仍大于300 mg/dl，或大于200 mg/dl 合并心血管疾病[29]。

當(dāng)上述療法均無效或耐受時，可嘗試進行肝臟移植[21]。AHA 指出大多數(shù)移植手術(shù)都是在伴有CAD 癥狀或顯著冠狀動脈病變的患者中進行的[29]。但因移植后手術(shù)并發(fā)癥和死亡率高，以及供體匱乏等因素難以作為主要的FH 治療手段[10]。

3.2 國內(nèi)外指南推薦的家族性高膽固醇血癥藥物治療

我國《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》建議成人FH 首選他汀類藥物（建議使用最大耐受劑量的強效他?。?，對他汀類藥物單藥治療效果不好或因藥物不良反應(yīng)不能耐受大劑量他汀類藥物的患者，可聯(lián)合使用不同類別調(diào)脂藥物，如膽固醇吸收抑制劑依折麥布；經(jīng)上述治療仍不達標(biāo)者可加用PCSK9 抑制劑[10]，其作用機制如圖1，他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過增強膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2（SREBP2）激活，上調(diào)LDLR 表達，促進對血液中膽固醇的吸收，降低血液中的LDL-C 水平。如果每天服用他汀類藥物，LDLR 將不斷被表達，持續(xù)從血液中攝入LDL-C。有趣的是，SREBP2 也能夠促進PCSK9 的分泌，故而因他汀類藥物而增加表達的LDLR 隨之將被PCSK9 降解，即“他汀治療的6%規(guī)則”。PCSK9 抗體能直接阻止循環(huán)中PCSK9與LDLR 相結(jié)合，減少PCSK9 介導(dǎo)的LDLR 的分解，加強其對LDL-C 的清除能力。若聯(lián)合使用他汀類藥物和PCSK9 抗體，他汀類藥物增加的LDLR 將不會被PCSK9 降解，從而更大程度地降低LDL-C水平[30-31]。歐洲心臟病學(xué)會/歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（ESC/EAS）指南的推薦意見與我國相似，建議FH 患者使用高劑量他汀類藥物治療，通常與依折麥布聯(lián)合使用；當(dāng)FH 患者具有心血管疾病或CAD高風(fēng)險時，例如其他心血管風(fēng)險因素，家族病史、高Lp(a) 水平或他汀類藥物耐受，應(yīng)使用PCSK9抑制劑治療[20]。PCSK9 抑制劑能直接阻止循環(huán)中PCSK9 與LDLR 相結(jié)合，減少PCSK9 介導(dǎo)的LDLR 的分解，加強其對LDL-C 的清除能力[10]。美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會（AACE）血脂異常管理和心血管疾病預(yù)防指南也推薦FH 患者聯(lián)合使用PCSK9 抑制劑與他汀類藥物降低LDL-C 水平[32]。

圖1 家族性高膽固醇血癥治療藥物作用機制

3.3 PCSK9 單克隆抗體治療家族性高膽固醇血癥

盡管他汀治療能夠降低部分患者LDL-C 水平及心血管事件，但他汀不耐受問題以及肌痛、痙攣、肌酸激酶升高等他汀相關(guān)肌肉癥狀，讓臨床迫切需要一種安全性好且能有效降低LDL-C 水平的新療法。PCSK9 是近期發(fā)現(xiàn)的非他汀類降脂藥物的新靶點，PCSK9 單克隆抗體alirocumab、evolocumab 已經(jīng)被歐洲藥物管理局（EMA）和FDA 批準(zhǔn)用于HeFH 患者[10]。大量研究證實PCSK9 單克隆抗體不僅能夠顯著降低FH 患者的LDL-C 水平、耐受性良好，且具額外的心血管獲益[33-34]。ODYSSEY FH I和FH Ⅱ研究分別入組了486 例（FH I研究）和249 例（FH Ⅱ研究）HeFH 患者（既往最大耐受劑量他汀治療仍無法有效控制LDL-C 水平的患者），經(jīng)alirocumab 或安慰劑干預(yù)，24 周時alirocumab 組LDL-C 水平與安慰劑組相比分別下降57.9%（FH I研究）、51.4%（FH Ⅱ研究），且降脂療效均維持至第78 周，注射部位反應(yīng)發(fā)生率分別為12.4%（FH I研究中安慰劑為11.0%）、11.4%（FH Ⅱ研究中安慰劑為7.4%）[33]。RUTHERFORD-2 研究結(jié)果與之類似，HeFH 患者經(jīng)evolocumab 治療，不僅顯著降低LDL-C 水平，且耐受性良好[34]。而在第67 屆美國心臟病學(xué)會（ACC）年會上發(fā)布的ODYSSEY OUTCOMES 研究結(jié)果顯示，經(jīng)alirocumab 干預(yù)的急性冠狀動脈綜合征伴高脂血癥患者不僅主要心血管終點事件顯著降低15%，且提示與15%的全因死亡率降低有關(guān)，除注射部位局部反應(yīng)之外，未見新發(fā)糖尿病、認知障礙、出血性腦卒中、白內(nèi)障等在內(nèi)的任何安全性問題[35]。PCSK9 單克隆抗體的出現(xiàn)對于FH 防治意義重大，尤其對于最大耐受劑量他汀治療仍無法有效控制LDL-C 水平的患者。

4 結(jié)語

早期篩查及治療FH 可在很大程度上改善患者預(yù)后[36]。然而，大量調(diào)查研究顯示我國FH 患者普遍存在未診斷或診斷延遲（CAD 發(fā)作后）、治療不足以及降脂達標(biāo)率低的情況。不僅國民健康意識不足，而且公共衛(wèi)生防治體系對于FH 篩查及干預(yù)管理也不足。對于FH 患者的治療，國內(nèi)外指南首先推薦使用他汀類藥物，然而他汀不耐受以及肌痛、痙攣、肌酸激酶升高等他汀相關(guān)肌肉癥狀的出現(xiàn)，讓臨床迫切需要一種安全性好且能有效降低LDL-C 水平的新療法。大量研究證實PCSK9 單克隆抗體不僅能夠降低FH 患者LDL-C 水平、耐受性良好，且具額外的心血管獲益，或可作為我國FH 患者治療新選擇，助力我國FH 的防治。