CYP2C19基因多態(tài)性對西酞普蘭治療急性心肌梗死后抑郁的影響

張?jiān)骑w 徐炳欣 趙 艷 賀秀華 翟華季

許昌市中心醫(yī)院 1)心內(nèi)科 2)藥學(xué)部，河南 許昌 461000

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠心病的嚴(yán)重類型，可直接危及患者生命，嚴(yán)重侵害患者的身心健康[1]。AMI后患者常伴有精神障礙方面表現(xiàn)[2]，其中以抑郁癥狀最為多見，發(fā)生率高達(dá)36.6%～60%[3-4]。抑郁癥是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]，同時(shí)顯著負(fù)性影響患者的預(yù)后[6-7]。因此有效抗抑郁治療對AMI后抑郁患者的預(yù)后有積極意義。西酞普蘭為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，是臨床抗抑郁治療常用藥物[8]。然而不同患者應(yīng)用西酞普蘭治療后，維持給藥劑量及抑郁癥狀的改善情況均存在顯著的個(gè)體差異[9-11]，具體機(jī)制目前尚不明確。有研究[12]指出，CYP2C19是西酞普蘭主要代謝酶，患者CYP2C19基因類型對西酞普蘭的血藥濃度有顯著影響。然而，CYP2C19基因多態(tài)性是否會影響西酞普蘭治療AMI后抑郁的效果，目前尚缺少臨床研究證據(jù)。本研究探討CYP2C19基因多態(tài)性對AMI后患者應(yīng)用西酞普蘭抗抑郁治療的影響，以期為臨床AMI后患者疾病的治療提供參考。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2018-01—2019-03在許昌市中心醫(yī)院就診的漢族AMI后抑郁患者150例為研究對象，因患者中途退出、失訪等因素脫落13例，最終納入137例患者。記錄患者年齡、性別等臨床資料，告知患者檢測CYP2C19基因多態(tài)性的臨床意義并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡18～60歲，AMI的臨床診斷符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的標(biāo)準(zhǔn)[13]，抑郁癥的診斷符合《中國精神障礙分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)》(第5版)[14]；(2)患者文化程度為初中及初中以上。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前有抑郁癥或曾進(jìn)行抑郁癥治療史者；(2)HAMA-14評分≥21分；(3)既往有躁狂或輕躁狂發(fā)作者；(4)合并糖尿病、癲癇、惡性腫瘤者；(5)肝、腎功能不全者；(6)有驚厥史或心臟病、甲狀腺疾病、電解質(zhì)紊亂、有其他精神疾病(如雙相情感障礙)者；(7)有酒精依賴或每周飲酒次數(shù)>3次；(8)有出血性疾病史者；(9)對西酞普蘭過敏者；(10)妊娠期婦女。

1．2分組和治療方法納入研究患者采用DNA微陣列芯片法測定CYP2C19基因多態(tài)性。根據(jù)CYP2C19基因多態(tài)性檢測結(jié)果將患者分為3組，快代謝組46例，基因類型為CYP2C19*1/*1；中等代謝組患者66例，基因類型為CYP2C19*1/*2(44例)和CYP2C19*1/*3(22例)；慢代謝組患者25例，基因類型為CYP2C19*2/*2(18例)、CYP2C19*3/*3(1例)和CYP2C19*2/*3(6例)?？齑x組患者男20例，年齡(31.3±9.7)歲，受教育年限(11.4±4.2)a；中等代謝組患者男27例，年齡(33.6±8.3)歲，受教育年限(12.5±4.7)a；慢代謝組患者男12例，年齡(33.1±9.2)歲，受教育年限(12.2±4.5)a，3組基線資料相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

入組患者均給予氫溴酸西酞普蘭片(商品名：喜普妙，規(guī)格：每片20 mg，注冊證號：國藥準(zhǔn)字J20171048，生產(chǎn)廠家：H.Lundbeck A/S)單藥治療，每天1次口服給予20 mg，6周為1個(gè)療程。

1．3觀察指標(biāo)患者治療前及治療2、4、6周后，由受過專業(yè)訓(xùn)練的主治及以上醫(yī)師采用HAMD-17和HAMA-14分別評價(jià)患者抑郁癥的嚴(yán)重程度，TESS評價(jià)3組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況；3組均以HAMD減分率≥50%定義為治療有效[15]。

2 結(jié)果

2．1CYP2C19等位基因的Hardy-Weinberg遺傳平衡納入研究的137例患者，CYP2C19各等位基因分布頻率的實(shí)測頻率與理論頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.665，P=0.264)，符合Hardy-Weinberg 遺傳平衡，這說明本研究納入的樣本具有群體代表性。見表1。

2．2 3組治療前后HAMD-17評分比較治療前，3組HAMD-17評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4、6周后3組HAMD-17評分均顯著低于治療前，隨治療時(shí)間延長逐漸降低，且慢代謝組顯著低于快代謝組和中等代謝組 (P<0.05)。見表2。

表1 CYP2C19等位基因的Hardy-Weinberg遺傳平衡Table 1 Hardy-Weinberg genetic balance of the CYP2C19 allele

組別n治療前治療2周治療4周治療6周快代謝組4625.5±6.425.3±6.522.6±5.4*#20.3±8.5*#中等代謝組6626.2±6.125.4±7.121.7±6.2*#18.2±6.4*#慢代謝組2527.1±7.224.3±6.518.8±7.6*13.6±6.8*F值0.5120.2513.1006.958P值0.6000.7780.0480.001

注：經(jīng)配對樣本t檢驗(yàn)，與同組治療前比較，*P<0.05；經(jīng)單因素方差分析事后兩兩比較，與同治療時(shí)期慢代謝比較，#P<0.05

2．3 3組治療前后HAMA-14評分比較治療前，3組HAMA-14評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；隨治療時(shí)間延長，3組HAMA-14評分逐漸降低，治療4、6周后慢代謝組HAMA-14評分均顯著低于治療前，且顯著低于快代謝組和中等代謝組(P<0.05)；快代謝組和中等代謝組治療6周后HAMA-14評分顯著低于治療前(P<0.05)。見表3。

2．4 3組治療后TESS評分比較治療過程中，3組患者所發(fā)生的不良反應(yīng)均輕微，無需臨床干預(yù)，3組TESS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 3組治療前后HAMA-14評分比較Table 3 Comparison of HAMA-14 scores before andafter treatment in three

注：經(jīng)配對樣本t檢驗(yàn)，與同組治療前比較，*P<0.05；經(jīng)單因素方差分析事后兩兩比較，與同治療時(shí)期慢代謝比較，#P<0.05

組別n治療2周治療4周治療6周快代謝組464.2±1.23.8±0.83.6±0.9中等代謝組663.8±0.93.7±0.63.6±0.7慢代謝組254.1±1.33.9±1.13.7±1.1F值1.0860.6490.141P值0.3410.5240.869

2．5 3組治療有效率比較治療6周后，快代謝組HAMD減分率>50% 20例，有效率為43.5%，中間代謝組和慢代謝組分別為39例(59.1%)和76例(80%)，3組治療有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.228，P=0.027)；且慢代謝組治療有效率顯著高于快代謝組(χ2=6.920，P=0.009)。

2．6西酞普蘭抗抑郁癥治療效果的影響因素以治療是否有效為指標(biāo)，將患者一般資料行二元Logistic回歸，結(jié)果顯示，排除患者年齡、性別、受教育程度等混雜因素，快代謝型患者應(yīng)用西酞普蘭抗抑郁治療有效的可能性為慢代謝型患者的24.3%(OR=0.243，95%CI為0.082～0.721，P=0.011)。

3 討論

西酞普蘭通過選擇性地抑制5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，阻斷突觸前膜對5-羥色胺的再攝取發(fā)揮抗抑郁作用[16-17]。該藥抗抑郁治療效果具有顯著的個(gè)體差異，研究導(dǎo)致個(gè)體差異的因素對疾病的治療有明確的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究考察CYP2C19基因多態(tài)性對西酞普蘭抗AMI后抑郁癥治療的影響，患者的用藥依從性是影響研究結(jié)果的關(guān)鍵因素[18]。研究中，所有患者均充分告知規(guī)律服用西酞普蘭對其疾病預(yù)后的影響，且不可間斷用藥或者自行調(diào)整給藥劑量；同時(shí)通過加強(qiáng)用藥指導(dǎo)、患者出院后的隨訪等途徑，排除依從性不佳導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚的可能。

目前發(fā)現(xiàn)的CYP2C19突變基因有20多個(gè)[19]，本研究檢測*2、*3兩個(gè)位點(diǎn)，是由于既往研究顯示這兩個(gè)位點(diǎn)發(fā)生突變對亞洲人影響較大[20-21]。本研究中，CYP2C19各等位基因型分布符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律，表明本研究納入的樣本量具有群體代表性。治療6周后，3組治療總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且慢代謝組患者總有效率顯著高于快代謝組，可能原因是慢代謝組患者服用同等劑量西酞普蘭后體內(nèi)有效治療藥物濃度維持時(shí)間長于快代謝組。有研究[22]指出CYP2C19基因多態(tài)性顯著影響西酞普蘭的血藥濃度，而血藥濃度的高低是影響西酞普蘭抗抑郁治療效果好壞的關(guān)鍵因素[23-24]。CYP2C19基因多態(tài)性分布在不同的種族中有所差異[25-26]。亞洲人中CYP2C19基因慢代謝型所占比例(10%～25%)遠(yuǎn)高于高加索人以及非洲人[27]，中國人慢代謝型則為15%～17%[28]，本研究中的18.2%與其基本一致。

研究[29]顯示，抑郁癥患者常合并焦慮癥狀。西酞普蘭抗抑郁作用強(qiáng)于抗焦慮作用[30]，因此本研究排除肯定有明顯焦慮的患者(HAMA-14評分大于21分)。研究分別采用HAMD-17和HAMA-14評分來評價(jià)患者抑郁與焦慮癥狀的嚴(yán)重程度，采用TESS評分系統(tǒng)全面評估精神藥物治療的安全性。3組治療前HAMD-17、HAMA-14評分差異無顯著性，表明3組基礎(chǔ)病情方面具有可比較性。治療4、6周3組HAMD-17評分均顯著低于治療前，且慢代謝組顯著低于快代謝組和中等代謝組，這說明西酞普蘭抗抑郁治療療效肯定，慢代謝組患者應(yīng)用西酞普蘭抗抑郁治療效果更佳，這與CHIARA 等[31]的研究結(jié)論相一致。治療6周后，3組HAMA-14評分均顯著低于治療前，這表明西酞普蘭有顯著的抗焦慮作用，這與既往研究結(jié)論相一致[32]。其中，治療4周時(shí)，慢代謝組HAMA-14評分顯著低于治療前，而快代謝組和中等代謝組與治療前相比差異無顯著性，這表明慢代謝患者應(yīng)用西酞普蘭抗焦慮治療起效更快。3組TESS評分差異無顯著性，表明CYP2C19基因多態(tài)性不影響西酞普蘭副反應(yīng)的發(fā)生情況。

經(jīng)二元Logistic回歸分析，排除患者年齡、性別、受教育程度等混雜因素，CYP2C19快代謝型患者應(yīng)用西酞普蘭抗抑郁治療有效的可能性為慢代謝型患者的24.3%。這提示臨床，在應(yīng)用西酞普蘭抗抑郁治療時(shí)應(yīng)關(guān)注CYP2C19基因多態(tài)性，對快代謝型患者應(yīng)及時(shí)調(diào)整給藥方案。

CYP2C19基因多態(tài)性對急性心肌梗死患者應(yīng)用西酞普蘭抗抑郁癥狀治療有影響，且慢代謝型患者治療效果優(yōu)于快代謝型。然而本研究納入樣本量有限，研究時(shí)間持續(xù)較短，因此本研究結(jié)論尚需多中心更大樣本量的研究予以證實(shí)。