肺泡蛋白沉積癥一例

冷法寧 顧 鵬

肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP），PAP 是一種以肺泡及終末呼吸性細(xì)支氣管內(nèi)大量沉積過碘酸雪夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色陽性的磷脂蛋白樣物質(zhì)為特征的肺部彌漫性疾病，胸部影像學(xué)表現(xiàn)可有典型呈“地圖”、“鋪路石”樣改變，影響肺內(nèi)氣體交換，可導(dǎo)致呼吸衰竭［1-3］。因該病起病隱匿，發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，臨床中尤其是基層臨床醫(yī)生存在認(rèn)識不足、缺乏經(jīng)驗等現(xiàn)象，導(dǎo)致誤診或漏診率較高。近年來，由于胸部高分辨CT（HRCT）檢查、纖維支氣管鏡的廣泛應(yīng)用，臨床醫(yī)生對該病重視程度的增高，臨床確診病例數(shù)逐年增加，但仍存在較多的誤診情況。

PAP 根據(jù)發(fā)病機(jī)制可分為先天性、繼發(fā)性和自身免疫性三類，約90%的患者為自身免疫性PAP［4］，是由于自身抗粒細(xì)胞—巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）抗體水平過高，導(dǎo)致GM-CSF 功能障礙，引起肺泡巨噬細(xì)胞清除肺泡表面活性物質(zhì)下降所致。1965 年Bamirez 等［5］首次證明全肺灌洗可清除沉積于肺泡腔內(nèi)的類脂蛋白樣物質(zhì)，總體有效率在60%以上［4］，此被認(rèn)為是最重彌散功能障礙患者的治療方式［6-7］，但部分患者灌洗治療效果欠佳，只能短暫緩解，需要反復(fù)灌洗。近年來，國外已有報道將GM-CSF 用于臨床治療自身免疫性PAP［8-9］，包括皮下注射和霧化吸入兩種途徑，霧化吸入與皮下注射相比效率高、費用低且不良反應(yīng)少。對于全肺灌洗效果欠佳的PAP 患者，國內(nèi)大多數(shù)采用皮下注射GM-CSF 或全肺灌洗聯(lián)合GM-CSF 治療［10-12］，單純使用GM-CSF 霧化治療尚未見報道?，F(xiàn)報道我院所收治的1 例右肺及左肺全肺灌洗術(shù)后，療效欠佳，后予以GM-CSF（特爾立，廈門特寶生物工程股份有限公司）霧化吸入，隨訪患者癥狀控制可，后因患者自行停藥，再次加重入院，再次給予GM-CSF 霧化吸入治療后明顯好轉(zhuǎn)，結(jié)合患者臨床特點、影像學(xué)改變及治療預(yù)后，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析和總結(jié)，以提高對GM-CSF 霧化治療肺泡蛋白沉積癥的全面認(rèn)識和診療質(zhì)量。

一、臨床資料

患者，男，45 歲，從事建筑工作30 余年。因“反復(fù)咳嗽、活動后氣促1 年余，再發(fā)加重半月余”，于2018-05-02 入我院呼吸科?；颊? 年余前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，為刺激性嗆咳，活動后氣促于2017-03-08 就診于重慶市三峽中心醫(yī)院，胸部CT 提示：雙肺彌漫性斑片狀模糊影，部分呈網(wǎng)格外邊；雙側(cè)胸膜局部增厚粘連，縱隔內(nèi)可見增大淋巴結(jié)，血脂檢查提示：甘油三酯、低密度脂蛋白升高，余未見異常，診斷為“間質(zhì)性肺炎”，予對癥支持治療后（具體用藥不詳），癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。2017-03-13 就診于我院急診完善胸部CT，見圖1：雙肺紋理增多，雙肺網(wǎng)格狀模糊影，磨玻璃影，收入呼吸科。行支氣管鏡下可見大量白色粘稠分泌物，灌洗液為渾濁白色液體，PAS 陽性。2017-03-24 行經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理：（右肺肺穿組織）肺組織慢性炎，肺泡腔內(nèi)一些紅染無結(jié)構(gòu)的物質(zhì)沉積，結(jié)合PAS 染色，經(jīng)科室內(nèi)討論，診斷“肺泡蛋白沉積癥”，分別于2017-03-30、2017-04-07 在全麻下行右肺及左肺全肺肺灌洗術(shù)治療，2017-04-11 復(fù)查胸部CT，見圖2。病灶明顯吸收，癥狀好轉(zhuǎn)出院。院外予CM-CSF（特爾立，廈門特寶生物工程股份有限公司）200 μg／次，2次／天，連續(xù)用7 d，停7 d 為1 個周期，共用24 個周期，癥狀得到控制，自訴日?；顒硬皇苡绊?，活動后無氣促。門診隨訪胸部CT 提示：雙肺感染均較前吸收好轉(zhuǎn)。4 月前患者自行停藥，再次出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，咳少量黃痰粘痰，偶為少量白色粘痰，咳嗽居烈時伴前后胸背部疼痛，穿衣吃飯等日?；顒蛹丛V氣促，于2018-05-02 以“肺泡蛋白沉積癥”再次收入我院呼吸科。胸部CT 提示雙肺炎癥較前明顯加重。入院診斷：①肺泡蛋白沉積癥；②高脂血癥。入院后給予患者纖支鏡肺泡灌洗診療術(shù)（含生理鹽水），GM-CSF 霧化治療，抗感染、抗炎、止咳、祛痰等對癥治療，后癥狀緩解，2018-05-20復(fù)查胸部CT，雙肺炎癥稍有好轉(zhuǎn)，于2018-05-22 出院。院外給予GH-CSF 200 μg／次，2 次／d，霧化吸入。2018-07-30門診隨訪胸部CT，見圖3，提示：雙肺病變明顯吸收好轉(zhuǎn)?；颊咦栽V咳嗽、氣促等癥狀減輕，正常行走稍有喘累，癥狀控制尚可。

討 論

PAP 是一種少見的肺部彌漫性疾病，最早于1958 年由Rosen 等首次報道［1］，屬于罕見病種。有關(guān)其發(fā)病機(jī)制的說法多種多樣，可能與空氣、粉塵、感染因素或某些化學(xué)物質(zhì)吸入，肺泡表面活性物質(zhì)代謝或清除異常，免疫功能障礙有關(guān)，被認(rèn)為是肺對各種毒性因子的綜合反應(yīng)。目前PAP 的標(biāo)準(zhǔn)治療為全肺灌洗術(shù)，即通過機(jī)械性沖洗，去除積聚于肺泡腔內(nèi)的磷脂物質(zhì)，使肺泡功能得以恢復(fù)，被認(rèn)為是對進(jìn)展患者的最佳治療方式，但是技術(shù)要求高、費用高。對于全肺灌洗效果欠佳、區(qū)域治療水平有限或者經(jīng)濟(jì)難以承受等原因不便于規(guī)律全肺灌洗治療的PAP 患者，是否換用其他方法提高患者生存質(zhì)量，目前尚無大樣本隨機(jī)對照研究比較臨床療效，暫無統(tǒng)一建議。

圖1 雙肺紋理增多，雙肺網(wǎng)格狀模糊影，磨玻璃影，多發(fā)鋪路石樣改變

圖2 雙肺紋理增多，雙肺網(wǎng)格狀模糊影，磨玻璃影，較圖1好轉(zhuǎn)

圖3 雙肺紋理增多、模糊，雙肺彌漫網(wǎng)格影磨玻璃影，較圖2 好轉(zhuǎn)

2004 年首次報道應(yīng)用GM-CSF 霧化吸入治療自身免疫性PAP 的病例報告［13］，國內(nèi)主要是病例報告和臨床觀察為主，且大多數(shù)病例報告選擇皮下注射GM-CSF 治療或全肺灌洗聯(lián)合皮下或霧化吸入GM-CSF 治療，未見單純使用GMCSF 霧化吸入治療。部分學(xué)者認(rèn)為［11-12］，當(dāng)病情嚴(yán)重時，肺泡腔被蛋白填塞，單獨使用GM-CSF 霧化吸入治療不能起到作用。但從國外幾個臨床研究結(jié)果顯示［14］，皮下注射GMCSF 治療有效率為43%～48%，而霧化吸入在觀察期排除自發(fā)緩解的患者后仍為62%；但霧化吸入的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于皮下注射；皮下注射GM-CSF 治療起效時間至少需要8～12 周，而霧化吸入多在4 ～12 周已有明顯改善，其原因可能是霧化吸入可使藥物更好沉積在肺泡腔，藥物濃度高，起效快。在復(fù)發(fā)率方面，Khan 等［14］對5 項GM-CSF 臨床研究的薈萃分析結(jié)果顯示，在有效者中總復(fù)發(fā)率為29.7%（95%CI：10.5～60.4），霧化吸入治療復(fù)發(fā)率較低，為15.2%（95%CI：1.4～68.8），皮下注射治療43.9%（95%CI：11.8 ～82.1）。因為霧化吸入的藥物直接作用于肺泡腔，所以治療方案中藥物用量更少，更經(jīng)濟(jì)。

本例患者的治療過程顯示，對于全肺灌洗效果欠佳、區(qū)域治療水平有限或者經(jīng)濟(jì)難以承受等原因不便于規(guī)律全肺灌洗治療以及停藥后復(fù)發(fā)的PAP 患者，使用霧化吸入GMCSF 治療，也可起到很好的療效，避免進(jìn)一步全肺灌洗治療，希望為臨床上提供更多的可選治療方案。但由于肺泡蛋白沉積癥發(fā)病率較低，可觀察的患者較少，仍需多中心臨床試驗進(jìn)一步驗證治療的有效率和長期療效問題。另外，單純使用GM-CSF 霧化吸入與聯(lián)用全肺灌洗治療效果的進(jìn)一步比較仍有待大規(guī)模隨機(jī)對照試驗結(jié)果驗證。