整合化療治療老年局部晚期胃癌的臨床研究

單宏杰，馬 驂

胃癌是預后較差的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率在我國居第二位[1]。手術(shù)治療仍是目前胃癌治愈的唯一手段，但大部分病人就診時處于中、晚期，已失去最佳手術(shù)時機，勉強手術(shù)、單純靜脈化療等方式并未提高局部晚期胃癌的生存率，5年生存率仍舊較低[2]。老年病人常合并心腦血管疾病，對手術(shù)耐受性較差，且手術(shù)風險較大，故其預后更差。老年局部晚期胃癌的治療已經(jīng)從單一手術(shù)治療轉(zhuǎn)變成綜合治療。整合化療是整合所有的化療手段來達到降低病期，改善預后的目的，本文主要研究整合化療對于老年局部晚期胃癌的轉(zhuǎn)化性治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院腫瘤外科2014年1月至2018年5月收治的老年局部晚期胃癌病人60例，按照隨機表法分為觀察組和對照組，各30例。納入標準：(1)胃鏡病理活檢證實、CT檢查以及鋇餐造影檢查評估腫瘤局部晚期；(2)臨床病理資料完整；(3)年齡均≥60歲；(4)既往無放化療史或其他腫瘤史；(5)孤立性肝臟轉(zhuǎn)移可入組；(6)預計生存期≥6個月；(7)ECOG評分≤2分。排除標準：(1)臨床病理資料不完整；(2)影像學發(fā)現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移；(3)不能完成放、化療；(4)既往有其他腫瘤或放、化療史；(5)有梗阻、出血癥狀；(6)病人拒絕行整合化療治療。2組病人的一般資料均具有可比性。所有病人均經(jīng)我院倫理委員會通過，并簽署知情同意書。

1.2 方法 觀察組采用整合化療，包括介入治療+口服替吉奧，術(shù)前常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能及凝血指標。介入治療采用改良Seldinger法，股動脈穿刺進入，膈下動脈、腹腔干動脈、腸系膜上動脈等進行血管造影判斷胃部腫瘤的血供情況，并超選進入腫瘤供血動脈，賁門、胃底腫瘤主要供血血管為膈下血管、胃左動脈；胃體小彎側(cè)為胃左動脈及胃十二指腸動脈；胃體大彎側(cè)選擇胃左動脈及胃網(wǎng)膜右動脈；胃竇部選擇胃右動脈、胃網(wǎng)膜左動脈進行栓塞，灌注藥物為奧沙利鉑130 mg/m2+氟尿嘧啶1.0 g/m2,并采用明膠海綿顆粒、彈簧圈進行栓塞，止吐藥物在治療前后予以應用，穿刺部位12 h制動，術(shù)后嚴密監(jiān)測生命體征，常規(guī)給予保護胃黏膜、保肝、能量、止痛等治療，術(shù)后6 h進食。術(shù)后3 d復查肝腎功能、血常規(guī)。所有手術(shù)均由同一組人員完成。術(shù)后一周復查血常規(guī)及肝腎功能后口服替吉奧40毫克/次，一日2次，連服四周，休息一周，為一周期。兩周期后腹部CT及胃腸造影，評估治療情況。對照組采用口服替吉奧，服用方式及劑量與觀察組相同，靜脈用奧沙利鉑150 mg/m2。2組病人評估可行D2根治手術(shù)者行手術(shù)治療，手術(shù)方式選擇以遠端胃癌根治或全胃切除，手術(shù)方式嚴格按照日本《胃癌處理規(guī)約》。2組進展病人均行對癥處理。

1.3 觀察指標 根據(jù)實體腫瘤RECIST1.0評價標準觀察2組病人治療效果：完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(partial response，PR)，穩(wěn)定(stable disease，SD))，進展(progressive disease，PD)。疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/總病例數(shù)×100%?？陀^反應率(objective response rate，ORR)=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。主要研究終點為無進展時間(從治療至疾病進展或死亡時間)及不良反應。次要研究終點為病人生存情況。

1.4 隨訪 采用信件、門診、電話等方式進行隨訪，隨訪時間至2018年12月，最短隨訪時間為7個月。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用χ2檢驗、秩和檢驗、Log-rank檢驗和COX比例風險模型。

2 結(jié)果

2.1 2組病人治療近期療效比較 觀察組30例病人中CR 2例，PR 13例，SD 10例，PD 5例；對照組30例病人中PR 8例，SD 7例，PD 15例。觀察組ORR為50.0%，對照組為26.6%；觀察組DCR為83.3%,對照組為50.0%。2組病人治療效果差異有統(tǒng)計學意義(uc=2.66,P<0.01)。

2.2 2組病人不良反應比較 2組病人粒細胞減少、手足綜合征、口腔炎、肝功能異常、胃腸道反應等不良反應差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。2組均有1例粒細胞減少重度反應，經(jīng)升白細胞藥物對癥處理后緩解；2組病人手足綜合征均為輕-中度反應；觀察組有2例重度胃腸道反應，對照組有1例重度胃腸道反應，后予以保護胃黏膜、止吐等對癥處理后緩解；2組病人口腔炎、肝功能異常均為輕-中度反應。

表1 2組病人治療不良反應比較(n)

2.3 2組病人生存分析 2組病人均獲隨訪，其中隨訪時間7～60個月，中位隨訪時間25個月。單因素分析顯示病人生存情況與腫瘤位置(χ2=8.10，P<0.05)、病期(χ2=32.26，P<0.01)、是否手術(shù)(χ2=11.27，P<0.01)、化療后情況(χ2=15.60，P<0.01)等因素有關(guān)，與病人性別(χ2=1.07，P>0.05)、病理類型(χ2=3.27，P>0.05)、大體類型(χ2=0.27，P>0.05)等因素無明顯相關(guān)性。觀察組死亡6例，中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)17個月，95%CI：16.53～25.28。對照組死亡11例，中位PFS 13個月，95%CI：10.98～14.18，觀察組生存期較對照組明顯延長(χ2=8.31，P<0.01)。

2.4 2組病人預后多因素分析 采用COX比例風險模型進行預后多因素分析，組別是獨立的預后因素(χ2=9.56，P<0.01，95%CI=19.89～21.54)?；熀笤u估、腫瘤位置、性別、病期、病理類型、大體類型、是否手術(shù)均不是影響預后的獨立因素(P>0.05)。

3 討論

在我國，進展期胃癌占據(jù)胃癌的絕大多數(shù)，早期胃癌因其無明顯癥狀，很難發(fā)現(xiàn)。尤其是在文化、經(jīng)濟落后地區(qū)，初診時約25%的胃癌已經(jīng)不能手術(shù)，20%進展期胃癌經(jīng)過勉強手術(shù)后無法得到根治，局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移使其預后較差，5年生存率一直很低。圍手術(shù)期化療，一直有爭議[3]，尤其是老年病人，反對者認為化療明顯降低病人的免疫功能，且因胃癌的異質(zhì)性，傳統(tǒng)的化療手段不能取得較好的效果[4]。目前在局部晚期胃癌的研究中整合化療、轉(zhuǎn)化性研究已經(jīng)得到了很大的重視[5]。整合化療是整合所有的化療手段來達到縮小腫瘤、降低病期，從而改善預后[6]。轉(zhuǎn)化性研究是以手術(shù)為目的的治療方式。傳統(tǒng)的靜脈化療因其副作用大，且藥物經(jīng)過血液循環(huán)到達腫瘤本身劑量有限[7]，很多老年人根本無法耐受，因此整合化療應運而生。整合化療對于局部晚期胃癌主要整合介入化療和口服藥物來達到改善預后以及降低病期的目的。本研究發(fā)現(xiàn)通過整合化療后觀察組治療效果明顯優(yōu)于對照組，且觀察組有13例病人具有手術(shù)機會，對照組僅有4例病人可進行手術(shù)治療，差異有統(tǒng)計學意義。整合化療在老年局部晚期腫瘤中具有重要意義，在宮頸癌[8]、肝癌[9]中均取得了良好的效果。

在不良反應中，觀察組有2例重度胃腸道反應，對照組有1例，后予以保護胃黏膜、止吐等對癥處理后緩解；觀察組有1例重度反應粒細胞減少，對照組有1例，經(jīng)升白細胞藥物對癥處理后緩解；2組病人手足綜合征均為輕-中度反應；2組病人口腔炎、肝功能異常均為輕-中度反應。2組病人在治療過程中無死亡病例的出現(xiàn)，在治療過程中主要營養(yǎng)的支持后，病人恢復明顯加快。因此整合化療較對照組并未增加不良反應，其臨床應用是安全的。

研究[10]發(fā)現(xiàn)局部灌注藥物的濃度可達到血液濃度的400倍。介入治療使腫瘤的血供減少，藥物可與腫瘤細胞直接接觸，持續(xù)作用于腫瘤[11]。研究[12-13]顯示整合化療誘導細胞凋亡，促進腫瘤細胞壞死，抑制腫瘤細胞增殖，故明顯減小腫瘤體積，可進行手術(shù)治療[14]。本研究入組病人以Ⅲ期病人為主，介入治療前先造影檢查以了解腫瘤的主要供血血管，從而有的放矢，胃腫瘤位置不同其主要供血血管也不相同[15]。

生存分析顯示觀察組中位PFS為17個月，對照組為13個月，差異有統(tǒng)計學意義，單因素分析顯示預后與腫瘤病期、是否手術(shù)、以及化療后評估情況等因素有關(guān)，與病人性別、腫瘤位置以及病理類型等無明顯相關(guān)性，目前多項研究中也得到證實[16]。多因素分析顯示組別是獨立的預后因素，從中可以看出整合化療較傳統(tǒng)靜脈化療是病人預后的指標。因此，整合化療對于局部晚期胃癌的轉(zhuǎn)化治療具有重要的意義，其圍手術(shù)期未發(fā)現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，故是安全有效的[17]。

整合化療優(yōu)勢表現(xiàn)為：(1)減少了藥物靜脈應用的首過效應使藥物可直接與腫瘤接觸，且對于介入治療后一周左右腫瘤可出現(xiàn)復發(fā)，故整合化療中在介入治療后一周口服替吉奧；(2)血管的栓塞可使藥物的釋放明顯延長并可使腫瘤的血供減少，從而導致腫瘤細胞缺血壞死；(3)因藥物在腫瘤部位濃度高，但瘤體以外的正常組織內(nèi)藥物濃度低，故不良反應低，尤其對于老年病人具有明顯的優(yōu)勢；(4)栓塞血管后腫瘤瘤體減小，為下一步手術(shù)創(chuàng)造了條件，研究中發(fā)現(xiàn)整合化療后病人術(shù)中胃左、胃右血管均已閉合，手術(shù)更方便；(5)整合化療較傳統(tǒng)靜脈化療具有創(chuàng)傷小、多次治療，對于老年局部晚期胃癌具有獨特的意義。