重癥G+球菌感染病人中經(jīng)驗(yàn)性與非經(jīng)驗(yàn)性使用萬古霉素的療效和預(yù)后分析

鄒 琪，劉 成，秦蘇徽，路 坤，頓士娟，余 剛，趙士兵，汪華學(xué)，何先弟

ICU中G+球菌是重癥感染常見病原微生物之一[1]，與病死率及病人預(yù)后密切相關(guān)[2]。臨床上萬古霉素常用于治療G+球菌感染，療效可靠。確診G+球菌感染，需要通過培養(yǎng)結(jié)果獲得，易受多種因素影響，需要2～3 d以上，容易延誤重癥病人使用抗生素，因此，難以滿足指導(dǎo)抗生素選擇的需求，對于重癥感染的抗生素選擇，臨床上多根據(jù)痰液或各種分泌物性狀、影像學(xué)資料等經(jīng)驗(yàn)性抗G+球菌治療，但經(jīng)驗(yàn)性與非經(jīng)驗(yàn)性治療對療效及預(yù)后的影響仍存在爭議[3-4]，我們通過以下研究，觀察經(jīng)驗(yàn)性和非經(jīng)驗(yàn)性使用萬古霉素抗G+球菌治療對病人療效、不良反應(yīng)及預(yù)后的影響?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年7月至2018年1月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院ICU住院并使用萬古霉素治療的重癥感染病人，包括膿毒癥、多發(fā)傷和腦出血病人。

1.2 研究分組 按照有無確定G+球菌感染證據(jù)分為2組，分別為：通過癥狀經(jīng)驗(yàn)治療的病人39例，設(shè)為E組；有確切病原學(xué)培養(yǎng)證實(shí)為G+球菌感染的病人21例，設(shè)為P組。E組為經(jīng)驗(yàn)治療組：根據(jù)病人痰液性狀、影像學(xué)及抗G-桿菌效果不佳等判斷，由兩位副主任醫(yī)師以上職稱做出決定。P組為確診用藥非經(jīng)驗(yàn)治療組：根據(jù)痰培養(yǎng)或痰涂片結(jié)果，由一位副高以上職稱做出決定。

1.3 收集指標(biāo) (1)臨床指標(biāo)：年齡、性別、體質(zhì)量等資料，以及化驗(yàn)室檢查、急性生理學(xué)評分(APACHEⅡ)和格拉斯哥昏迷量表評分(GCS)、是否接受手術(shù)、機(jī)械通氣和時間、感染部位以及合并使用抗生素；(2)所有病人均使用萬古霉素治療(1.0 g，12 h 1次)。第5次輸注萬古霉素前抽取外周血谷濃度；(3)療效和預(yù)后觀察：谷濃度及區(qū)間、7 d感染控制數(shù)、使用萬古霉素72 h后的體溫和白細(xì)胞、腎功能、ICU住院時間、28 d生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料情況 共納入60例病人，通過癥狀經(jīng)驗(yàn)治療的E組病人共39例，有病原學(xué)培養(yǎng)證據(jù)證實(shí)G+球菌感染的P組病人共21例，2組年齡等一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、GCS評分、APACHEⅡ評分、接受手術(shù)例數(shù)、機(jī)械通氣情況、感染部位及抗生素使用種類差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

*示t值；#示χ2值

2.2 2組血藥濃度、治療效果及預(yù)后比較

2.2.1 2組谷濃度和療效比較 E組和P組的谷濃度以及區(qū)間、72 h后白細(xì)胞和7 d感染控制方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但使用萬古霉素72 h后的體溫差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

2.2.2 2組預(yù)后指標(biāo)比較 E組和P組的腎功能及ICU住院時間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但28 d生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。

2.2.3 2組生存曲線比較 Kaplan-Meier生存分析顯示，E組的生存率低于P組(P<0.05)(見圖1)。

*示t值；#示χ2值

表3 2組預(yù)后指標(biāo)比較

*示t值；#示χ2值

2.3 臨床因素與死亡相關(guān)分析 使用logistics多因素分析發(fā)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)谷濃度時尿素氮和病原學(xué)確診G+球菌與病人預(yù)后有關(guān)(P<0.05)(見圖2、表4)。

表4 臨床因素與死亡相關(guān)分析

3 討論

ICU主要收治病情危重的病人，部分病人存在免疫力低下，并且住院期間侵入性操作較多，可導(dǎo)致感染的發(fā)生，其中G+球菌是常見的多重耐藥菌[2，5]，此類細(xì)菌感染ICU病人具有高發(fā)病率和高病死率的特點(diǎn)[6]，故抗感染治療成為重點(diǎn)。萬古霉素作為在ICU治療多重耐藥的G+球菌的常用藥物具有療效較好，與其他類型抗生素?zé)o交叉耐藥性等特點(diǎn)[7]。

眾所周知，ICU中經(jīng)常長期使用萬古霉素是導(dǎo)致其耐藥的原因之一。臨床上，G+球菌感染的確診是病原菌培養(yǎng)證實(shí)，但培養(yǎng)回報(bào)的結(jié)果速度慢，陽性率低，這使得臨床醫(yī)生需要憑臨床經(jīng)驗(yàn)，通過間接證據(jù)，如痰液性狀、流行病學(xué)特點(diǎn)及影像學(xué)特征，經(jīng)驗(yàn)性使用萬古霉素抗G+球菌治療的現(xiàn)象。此研究中納入60例重癥病人接受萬古霉素治療，其中經(jīng)驗(yàn)性抗G+球菌占65%，確診后抗G+球菌僅占35%。此結(jié)果說明ICU中經(jīng)驗(yàn)性抗G+球菌治療是比較普遍現(xiàn)象，也是臨床一線醫(yī)生較為接受的診治過程。

ICU中病人因病情復(fù)雜、危重，沒有足夠時間等待培養(yǎng)結(jié)果，指導(dǎo)抗生素選擇，故經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療能幫助病人快速抑制病情的發(fā)展，減少感染相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生，在ICU中存在“強(qiáng)力+廣覆蓋經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療”理念。與之相反，有文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)驗(yàn)性不當(dāng)選擇抗生素可以增加死亡率[8]，本研究與之結(jié)果相同，即E組的28 d死亡率明顯高于P組，說明沒有確診經(jīng)驗(yàn)性抗G+球菌治療可能導(dǎo)致菌群失調(diào)、抗菌失敗等不良反應(yīng)，不利于28 d生存率的改善，另外logistics多因素分析得出培養(yǎng)證實(shí)球菌感染是病人死亡風(fēng)險之一。同時，證據(jù)不足使用抗G+球菌，對于感染控制不佳，尤其體現(xiàn)在體溫的控制方面，本研究發(fā)現(xiàn)E組使用萬古霉素72 h后體溫明顯高于P組，但白細(xì)胞變化差異，此原因我們認(rèn)為白細(xì)胞升高與炎癥反應(yīng)有關(guān)系，在重癥病人中影響炎癥反應(yīng)除了感染，還有許多其他因素，比如各種應(yīng)激等。

萬古霉素主要不良反應(yīng)為腎功能損害[9]，本研究中觀察了使用萬古霉素后的腎功能變化，P組和E組無差異，證明經(jīng)驗(yàn)性和確診后使用萬古霉素并不影響副作用的發(fā)生，但后續(xù)logistic多因素分析發(fā)現(xiàn)谷濃度時的尿素氮和病人死亡風(fēng)險相關(guān)，可能提示病人腎功能差，尿素氮升高往往提示病人預(yù)后不佳，這與FENG等[10]的研究相似，尿素氮也是重癥感染病人死亡的重要預(yù)測因子。萬古霉素推薦劑量是基于該藥穩(wěn)態(tài)外周血谷濃度5～10 mcg/mL，但考慮重癥病人病情危重且復(fù)雜，故文獻(xiàn)建議將濃度提高到10～20 mcg/mL[11]，本研究顯示2組萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度及區(qū)間并無差異，我們認(rèn)為谷濃度與給藥劑量和輸注方式有關(guān)，與是否經(jīng)驗(yàn)性用藥無關(guān)。

本研究不建議經(jīng)驗(yàn)性抗G+球菌治療，可能與增加重癥感染病人28 d死亡率有關(guān)，建議有確診證據(jù)情況下使用萬古霉素抗G+球菌治療。并且建議規(guī)范使用萬古霉素，檢測其血藥濃度，對于有慢性腎功能不全病人，有文獻(xiàn)報(bào)道使用群藥代動力學(xué)分析監(jiān)測給藥可以更加安全快速的達(dá)到有效血藥濃度[12]?；谠撗芯繕颖玖枯^小，需要進(jìn)一步加大樣本量來糾正誤差，而且該研究并未分析其他抗生素選擇和調(diào)整，在一定程度上可能影響結(jié)果的可靠性。