血檢抗癌，簡便易行

編譯 胡德良 于美靜

DNA科學領域的最新發(fā)展可以將腫瘤類型與新型療法匹配起來，不久之后血液檢測可能就會用于檢查癌癥的早期征兆了。

2018年夏天，49歲的斯達·多爾比爾（Star Dolbier）來到了馬里蘭大學格林巴姆抗癌中心，她左肺上有個大腫塊。為了充分了解自己的病情，她曾經(jīng)進行充分的探究。這種晚期肺癌在像她這樣從未吸過煙的患者中最為常見，其五年存活率為6%。另外，她可能必須進行痛苦的活檢手術(shù)，做手術(shù)意味著醫(yī)生要透過她的胸壁從肺臟提取組織，然后等待數(shù)周才能得到結(jié)果。

因此，多爾比爾見到這位陌生的腫瘤醫(yī)生了解到情況后，她感到很驚訝：原來，這家醫(yī)療中心參與了一項研究試驗，研究人員通過該試驗分析腫瘤脫落在血液中的微小的癌癥DNA片段。這項新型檢測由硅谷一家名為健康衛(wèi)士的企業(yè)實施，檢測結(jié)果在一周之內(nèi)就可反饋回來。研究人員發(fā)現(xiàn)，她的肺癌是由于EGFR基因突變引起的，這種肺癌在所有肺癌患者中占15%。這樣，她有資格接受一種新型藥物的治療，而這款藥物是在幾個月之前剛剛獲批的，用于晚期非小細胞肺癌患者。

這種新型藥物是新一代靶向療法的一部分，這種療法是根據(jù)患者獨有的生物學特征起作用的。2020年年初，美國抗癌協(xié)會宣稱，癌癥死亡率最大的降幅出現(xiàn)在2016年至2017年期間，其中部分原因是得益于這種藥物的運用。特別是死于肺癌的人數(shù)在減少，而肺癌在癌癥死亡人數(shù)中占有很大比例。2019年，美國有近14 300人因肺癌喪生。

一年半之后，多爾比爾服用的新藥抑制了癌癥的發(fā)展。家住馬里蘭州埃利科特市的多爾比爾說：“我還在服用一種特定的藥物，研究人員發(fā)現(xiàn)我產(chǎn)生了一種特定的突變，我現(xiàn)在過上了正常人的生活?！?/p>

基礎醫(yī)學公司的科學家為提取DNA準備患者的樣品

多爾比爾是一位典型的患者，她證明了腫瘤學領域精準醫(yī)療的潛力。在這個迅速發(fā)展的領域中，醫(yī)生通過對患者DNA的深刻認識，更加清楚地了解是什么驅(qū)動了疾病的產(chǎn)生，并據(jù)此提出個性化的藥物療法，而不是采取通用的治療方案。2019年，有20多種此類藥物獲批，而且分析師們預測，在接下來的兩年中，新型個性化療法獲批的數(shù)量將會超過普通療法獲批的數(shù)量。目前已經(jīng)有30種癌癥的靶向治療藥物。

作為這次革命大潮中的一部分，越來越多的抗癌中心正在建立基因測序?qū)嶒炇?，更多的腫瘤學家建議對患者的腫瘤組織進行基因測序。然而，科學家們也希望從血液中了解更多有關(guān)癌癥更深層次的秘密，他們相信血液能夠提供關(guān)于癌癥復雜性的更全面的信息。

波士頓達納-法伯抗癌研究所的腫瘤內(nèi)科醫(yī)師帕西·賈恩（Pasi J?nne）說：“一個腫瘤可能會表明一種情況，但是并非體內(nèi)的所有腫瘤都具有相同的基因改變，它們在治療后會不斷發(fā)生變異。在所有不同類型的癌癥中，腫瘤可以將遺傳信息注入血液中，而且可以為整個體內(nèi)所發(fā)生的病變提供一個概況，而治療的方向可能就取決于這個概況?！贬槍Ψ伟┻z傳亞型，目前有五種用于精準治療的藥物獲批。

馬薩諸塞州坎布里奇市格斯特納癌癥診斷中心副主任維克多·阿達爾斯坦森（Viktor Adalsteinsson）說：“我們現(xiàn)有的技術(shù)是成像掃描和通過手術(shù)進行組織活檢，兩者的效果都還不錯，但是作用也都是有限的。成像看不到最小的癌癥病灶，可能會導致不確定的診斷結(jié)果；手術(shù)活檢具有侵害性且很痛苦，不能在整個治療過程中重復進行?！?018年《自然-醫(yī)學》（Nature Medicine）雜志的一項研究表明，多達30%的非小細胞肺癌患者沒有足夠的組織用于標準測試。

為了選擇治療方法，腫瘤學家需要確定患者的基因突變類型。此外，腫瘤學家還要在手術(shù)后檢查患者的血液，看看在手術(shù)過程中是否將所有癌癥病灶全都清除掉了。阿達爾斯坦森說：“從傳統(tǒng)上來講，并沒有可靠的方法來了解手術(shù)是否清除了全部病灶，這對我們構(gòu)成了嚴峻的挑戰(zhàn)，因為我們不知道哪些患者還有殘留病灶，并且可以從化學療法或放射療法等額外治療中受益。”這項新技術(shù)的目的在于及早識別是否存在癌癥復發(fā)的DNA，這種識別遠遠早于新生腫瘤長到通過常規(guī)掃描可以發(fā)現(xiàn)之時，及時的治療也會更加有效。

但是，該領域一直期待的最大進步是能夠在早期階段就檢測出癌癥。如果可以開發(fā)這項技術(shù)，那么血檢斷癌可能會成為年度體檢的一個環(huán)節(jié)，血檢結(jié)果可以告訴我們癌細胞于何時首次出現(xiàn)在體內(nèi)，何時最適合進行治療。格雷爾公司是一家有名的致力于開發(fā)早期檢測技術(shù)的硅谷初創(chuàng)公司，創(chuàng)辦于2016年，得到了像杰夫·貝索斯（Jeff Bezos）和比爾·蓋茨（Bill Gates）等技術(shù)界大亨的支持，籌集到超過16億美元的風險資本。

格雷爾公司的首款產(chǎn)品還需要幾年的時間才能來到醫(yī)生的辦公室，盡管如此，現(xiàn)在有50多家公司正在爭取所謂的“液體活檢”市場，預計到2024年，這一領域的市場份額將達到30億美元。大約10年前，基因測序首先投入了商業(yè)應用，現(xiàn)在通常被稱為“無創(chuàng)產(chǎn)前檢測”，測序儀可以通過母親的血液分析胎兒的DNA，在懷孕僅僅9周之時就能夠檢測出嬰兒是否有罹患唐氏綜合征的風險，還可以檢測出胎兒是否患有其他幾種遺傳性疾病?？茖W家還發(fā)現(xiàn)，該技術(shù)可以檢測孕婦是否患有癌癥。

2018年，瑞士制藥企業(yè)羅氏公司的液體活檢測試首次通過了美國食品藥品管理局（FDA）的審批，該測試可以識別肺癌的突變，用以選擇適合應用某款新藥的患者。一些最近參與測試的患者，正在利用下一代測序技術(shù)的優(yōu)勢，通過一次性查看許多基因和一次性識別多種癌癥擴大了檢測范圍。

2019年10月，健康衛(wèi)士公司向FDA提交了“衛(wèi)士360測試”，等待審批；該測試通過分析70多種癌癥基因來確定治療方案。這家公司正在研究另一種產(chǎn)品，用于癌癥復發(fā)患者。2018年秋季，公司啟動了一項對大腸癌患者進行早期檢測的研究。2018年，《美國醫(yī)學會雜志-腫瘤學》（JAMA Oncology）上報道了一項針對非小細胞肺癌患者的研究，這些患者接受了組織檢測和血液檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：通過“衛(wèi)士360測試”查出了82位患者發(fā)生了重大突變，而僅僅通過組織檢測卻只查出了47位患者發(fā)生了重大突變。

2018年，總部位于波士頓的基因組檢測企業(yè)基礎醫(yī)學公司獲得了FDA的“突破性設備”認證，加快了對液體活檢測試的審批。這種測試可以分析324個基因和生物標記物，能夠為轉(zhuǎn)移性癌癥患者的治療提供依據(jù)。

馬里蘭州弗雷德里克國家癌癥研究實驗中心的科學家聯(lián)合俄勒岡州普羅維登斯-圣約瑟夫健康分子基因組學實驗室的科學家，正在對圣地亞哥基因測序儀制造商伊魯米那公司開發(fā)的一項新測試進行研究，該測試可以分析關(guān)鍵致癌路徑中的523個基因。圣地亞哥埃皮克公司正在開發(fā)液體活檢測試，這種測試可以隨著時間的推移跟蹤檢測癌細胞進化時發(fā)生的基因變化。了解這種變化之后，當患者對特定療法產(chǎn)生耐藥性時，腫瘤學家就會保持警覺，并變換治療方法。

弗雷德里克國家癌癥研究實驗中心分子表征實驗室主任米凱·威廉姆斯（P. Mickey Williams）說：“導致耐藥的機制更有可能存在于血液中，而不是存在于組織中，因此提高血檢能力更重要，血液相當于所有癌癥擴散部位的匯集處。” 2019年，《自然-醫(yī)學》雜志報道了一項針對42名胃腸道癌患者進行的研究，該研究發(fā)現(xiàn)：與分析在同一病人體內(nèi)具有基因多樣性的多種腫瘤組織樣本相比，液體活檢可以更加準確地檢測出這種耐藥性。專家們稱，這個發(fā)現(xiàn)說明了為什么有些患者對目標療法產(chǎn)生了耐藥性，而一開始這些療法可能對他們有很好的療效。

盡管液體活檢有望改變癌癥治療，但是一些專家表示，該技術(shù)仍有一些問題需要解決，尤其是在早期檢測方面。例如，俄勒岡州波特蘭市普羅維登斯癌癥研究所的分子病理學家卡羅·比福爾科（Carlo Bifulco）表示：并非所有的癌癥都會以相同的方式在血液中釋放DNA，那些癌癥的信號可能很難被發(fā)現(xiàn)。另一個挑戰(zhàn)是，基因測序技術(shù)非常靈敏，可以識別出健康人群中對健康不會構(gòu)成威脅的基因突變。

加州拉荷亞市斯克里普斯研究轉(zhuǎn)化研究所所長埃里克·托波爾（Eric Topol）說：“會發(fā)生多少次虛假警報呢？我們的細胞中有很多突變，但是只有很少的突變會成為癌癥。我不希望這些突變導致許多不必要的焦慮并產(chǎn)生昂貴的診斷評估費用?！蓖胁柗Q，一種更加實用的方法是利用基因檢測來識別高風險患者，然后使用血檢對他們實施進一步篩查。他說：“癌癥擴散會致人死亡。在醫(yī)學掃描可見的任何腫塊長出之前，如果你能發(fā)現(xiàn)癌變，那將是一種非常理想的情況。但是，我們還沒有走到那一步?！?/p>

不過，格雷爾公司首席醫(yī)療官兼對外事務主管約書亞·奧夫曼（Joshua Ofman）說：“我們真的快要到那一步了，也許一兩年的時間就會實現(xiàn)。通過及早發(fā)現(xiàn)，我們可以在降低死亡率方面產(chǎn)生重大影響。我們的測試旨在檢測任何癌癥，并通過一次抽血檢測出其在體內(nèi)的位置。我們的目標是將假陽性率控制在1%以內(nèi)，而且我們已經(jīng)超越了這一目標?！痹摴菊谑褂靡环N技術(shù)，通過查看甲基化作用或基因的表達方式，結(jié)合機器學習算法，將癌癥信號和非癌癥信號進行分類。2020年晚些時候，這家公司計劃把最新的研究結(jié)果反饋給醫(yī)生和患者。

同時，在針對晚期癌癥患者的主流醫(yī)學方面，液體活檢已經(jīng)成為其中的一個環(huán)節(jié)。托波爾說：“許多癌癥患者不知道還有另一種追蹤癌癥病程的方法——無須進行器官活檢或核磁共振掃描，只提供一管血液即可。你愿意這么做嗎？”