個體化適度運動改善肺動脈高壓患者心肺功能的效果

朱世立，謝友紅，黃瑋，孫興國，王張敏，王曉東，鄧維，王若蘭

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院，重慶市康復(fù)醫(yī)院，重慶市 400050；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶市 400016；3.國家心血管病中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院，北京市 100037；4.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院，重慶市 401331

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)屬于肺高血壓疾病中的第一大類，主要特征為因肺小動脈本身病變引起肺血管阻力進行性升高，表現(xiàn)為右心后負荷逐漸增加，進而導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡[1]。PAH的年發(fā)病率為(5～10)/100萬，而患病率為(15～60)/100萬。我國PAH最常見的病因是先天性心臟病，其次為特發(fā)性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension,ⅠPAH)和結(jié)締組織病相關(guān)PAH，其中ⅠPAH以中青年女性多見[2-3]。目前，PAH的治療仍以5-型磷酸二酯酶抑制劑等靶向藥物治療為主，另針對不同病因采取介入或手術(shù)治療[4]，治療費用昂貴，副作用較多，病情反復(fù)并呈進行性加重，給患者及家庭帶來沉重的經(jīng)濟和心理負擔(dān)。

近年來，以運動訓(xùn)練為主的康復(fù)治療日益受到重視。歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology,ESC) 2015年指南建議，PAH患者可在藥物治療的基礎(chǔ)上進行運動鍛煉(Ⅱa級推薦，B類證據(jù))[5]。研究表明[6]，經(jīng)適度運動和康復(fù)訓(xùn)練，PAH患者的運動耐量提高，心肺功能及生活質(zhì)量改善。但目前國內(nèi)對PAH患者運動康復(fù)的研究較少；國外PAH的康復(fù)訓(xùn)練方案大多采用峰值攝氧量(peak oxygen uptake,VO2peak)百分比范圍或運動時目標心率估算出運動強度，并未進行客觀定量，較難控制運動訓(xùn)練質(zhì)量，不易達到安全有效的康復(fù)目標[6-7]。

心肺運動試驗(cardiopulmonary exercise testing,CPET)是一種無創(chuàng)傷、客觀、定量、連續(xù)、可重復(fù)的評估人體整體功能狀態(tài)的檢測方法，對評價PAH的病情嚴重程度、療效和預(yù)后等具有重要意義[8]。以往研究中，經(jīng)CPET檢測出，PAH患者整體心肺功能均低于正常，對象多是新近診斷為PAH且病情較重的患者[9-10]；對于經(jīng)靶向藥物規(guī)范治療后，病情穩(wěn)定、能從事日常活動、甚至運動耐力看似正常的PAH患者的心肺功能狀況研究較少。

本研究采用CPET分析經(jīng)靶向藥物治療后，病情穩(wěn)定的PAH患者靜息及持續(xù)運動中的心肺功能狀態(tài)，并進一步探討根據(jù)患者CPET參數(shù)制定的個體化適度運動處方對PAH患者心肺功能儲備及運動耐量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年4月至2019年7月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的病情穩(wěn)定的PAH患者共31例，其中女性26例，男性5例；平均年齡(42.65±16.75)歲。同期納入于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院體檢正常的健康人32例作為正常組，其中女性26例，男性6例；平均年齡(43.53±14.01)歲。

PAH患者納入標準：①既往經(jīng)右心導(dǎo)管診斷明確，診斷符合《中國肺高血壓診斷和治療指南2018》肺動脈高壓診斷標準，即右心導(dǎo)管測量肺動脈平均壓(mean pulmonary arterial pressure,mPAP) ≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，同時肺小動脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure,PAWP) ≤15 mmHg及肺血管阻力＞3 Wood單位[1]；②經(jīng)規(guī)范靶向藥物治療后病情穩(wěn)定，無明顯臨床癥狀，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)心功能分級Ⅰ、Ⅱ級。

排除標準：①并發(fā)不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、惡性心律失常及肝腎功能障礙等嚴重疾?。虎谙轮钦刍蜿P(guān)節(jié)不穩(wěn)定、癱瘓等活動受限無法配合治療。

剔除標準：①依從性差，不能按要求完成試驗；②入組后病情惡化。

本研究項目經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者參與試驗前均簽署知情同意書。

1.2 方法

PAH組和正常組在入組前均進行CPET檢測。PAH組進行6分鐘步行試驗(6-Minute Walking Test,6MWT)后，抽簽法分為運動康復(fù)組(n=16)和對照組(n=15)。運動康復(fù)組在規(guī)范靶向藥物治療的基礎(chǔ)上進行8周個體化適度運動訓(xùn)練，每周5 d；對照組維持規(guī)范靶向藥物治療，不進行運動康復(fù)干預(yù)。8周后，運動康復(fù)組和對照組再次行CPET檢測和6MWT。所有患者在進行CPET、6MWT和運動訓(xùn)練過程中，均有心血管醫(yī)師、運動治療師等專業(yè)人員在場，并備有急救藥品和設(shè)備，以確保安全。

1.2.1 CPET

采用104T型心肺功能檢測系統(tǒng)(瑞士SCHⅠLLER公司)，每天嚴格分級，多級定標后用于臨床患者評估，按美國加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)中心標準連續(xù)遞增功率方案完成癥狀限制性CPET[11]。首先坐位完成靜息心電圖和靜態(tài)肺功能測定；然后在功率自行車上靜息3 min；以60 r/min無負荷熱身運動3 min；根據(jù)患者功能狀況預(yù)設(shè)功率自行車功率，遞增速率10～30 W/min，使患者在6～10 min內(nèi)達到癥狀限制性極限運動，獲得最大運動功率，繼續(xù)記錄恢復(fù)期5～10 min，試驗結(jié)束。

將二氧化碳排出量與攝氧量數(shù)據(jù)作圖，V-slope法計算得出無氧閾(anaerobic threshold,AT)，即運動過程中二氧化碳排出量顯著高于攝氧量時的攝氧量10 s平均值[12-13]。

1.2.2 6MWT

6MWT是一種客觀評價患者運動耐量的方法。運動康復(fù)組和對照組在治療前后均進行6MWT，檢測6 min步行距離(6-Minute Walking Distance,6MWD)。試驗前后記錄脈搏、呼吸頻率、Borg呼吸困難評分及脈氧飽和度等數(shù)據(jù)。在30 m走廊上，每隔1米設(shè)一標記。囑患者盡最大努力行走，并用規(guī)范語言告知和鼓勵患者，結(jié)束時標記停止位置，計算患者6MWD。試驗過程中若發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)心絞痛、暈厥以及嚴重呼吸困難等不適感應(yīng)，立即暫停試驗[14]。

1.2.3 個體化運動訓(xùn)練方案

根據(jù)每位患者CPET評估結(jié)果，制定個體化△50%功率強度運動方案。運動方式：精準功率自行車。運動強度：△50%功率=(無氧閾測定功率-功率遞增速率×0.75)/2+(極限運動測定功率-功率遞增速率×0.75)/2。運動時間：每天30 min，外加熱身運動(無功率負荷)和恢復(fù)運動(無功率負荷)各5 min，共計40 min。運動頻率：每周5 d。運動周期：連續(xù)共8周。蹬車過程中保持60 r/min的速率。運動過程中監(jiān)測患者血壓、脈搏，密切觀察患者狀況變化[15]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料

入選的PAH患者中，WHO心功能Ⅰ級14例，WHO心功能Ⅱ級17例，入組時患者6MWD均處于PAH危險分層的低危險組[1]。運動康復(fù)組和對照組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMⅠ)、WHO心功能分級、6MWD、臨床分類和靶向藥物治療等比較均無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 PAH組與正常組的一般資料和CPET參數(shù)比較

兩組間年齡、性別、身高和第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)占用力肺活量(forced vital capacity,FVC)百分比(FEV1/FVC)比較無顯著性差異(P＞0.05)。PAH組體質(zhì)量、BMⅠ、FVC、FEV1、最大通氣量(maximal voluntary ventilation,MVV)、AT、峰值心率(peak heart rate,HRpeak)、峰值收縮壓(peak systolic blood pressure,SBPpeak)、峰值負荷功率(peak load power,WRpeak)、VO2peak、峰值氧脈搏(peak oxygen pulse,VO2/HRpeak)、峰值心排量(peak cardiac output,COpeak)、峰值分鐘通氣量(ventilatory equivalent,VEpeak)、峰值潮氣末二氧化碳分壓(peak end-tidal carbon dioxide,PETCO2peak)、峰值脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation,SpO2peak)、攝氧通氣效率峰值平臺(oxygen uptake efficiency plateau,OUEP)低于正常組(P＜0.05)，靜息心率(rest heart rate,HRrest)、峰值生理無效腔與潮氣量比值(peak dead space to tidal volume ratio,VD/VTpeak)、二氧化碳排出通氣效率最低值(minimum ventilatory equivalent for carbon dioxide,Lowest VE/VCO2)、二氧化碳排出通氣斜率(slope of ventilatory equivalent for carbon dioxide,VE/VCO2slope)均高于正常組(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組PAH患者一般臨床資料比較

表2 PAH組與正常組的一般資料及CPET比較

2.3 治療前后運動康復(fù)組與對照組的CPET參數(shù)和6MWD比較

治療前，兩組CPET各參數(shù)及6MWD比較均無顯著性差異(P＞0.05)。治療后，對照組FEV1、MVV、[VO2peak (ml/min/kg)]、VO2/HRpeak下 降(P＜0.05)，其余各參數(shù)無顯著性變化(P＞0.05)；運動康復(fù)組FVC、FEV1、MVV、AT、SBPpeak、WRpeak、VO2peak、VO2/HRpeak、COpeak、VEpeak、PET-CO2peak、SpO2peak和6MWD均 增 加(P＜0.05)，F(xiàn)EV1/FVC、OUEP有升高趨勢但無顯著性差異(P＞0.05)，Lowest VE/VCO2、VE/VCO2slope降 低(P＜0.05)。治療后，與對照組比較，運動康復(fù)組FEV1/FVC、AT、WRpeak、VO2peak、VO2/HRpeak、COpeak和6MWD增 加(P＜0.05)；FVC、FEV1、MVV、SBPpeak、VEpeak、PETCO2peak、SpO2peak、OUEP有升高趨勢，VD/VTpeak、Lowest VE/VCO2、VE/VCO2slope有降低趨勢，但均無顯著性差異(P＞0.05)。見表3。

表3 治療前后運動康復(fù)組與對照組的心肺運動試驗參數(shù)及6MWD比較

3 討論

本研究表明，即使經(jīng)過積極規(guī)范靶向藥物治療，WHO心功能Ⅰ、Ⅱ級，癥狀不明顯的PAH患者，靜息和運動狀態(tài)下的整體心肺功能水平也明顯低于正常人。PAH患者肺毛細血管內(nèi)皮細胞增殖，引起彌散膜厚度增加，肺動脈中膜肥厚、內(nèi)膜增殖和纖維化，以及管腔內(nèi)原位血栓形成等，使肺泡血流灌注不足，肺通氣/灌注不匹配，導(dǎo)致通氣效率下降[16]；右心后負荷增加出現(xiàn)室間隔左移、右心功能下降，肺血管阻力增加，左心回流血量減少，進而心輸出量和射血分數(shù)下降，導(dǎo)致體循環(huán)障礙，均可引起患者組織相對缺氧，心肺功能儲備降低[8,17]。

AT反映人體的運動耐量；VO2peak確定患者最大有氧代謝功能，反映受試者整體功能狀態(tài)；心排量、氧脈搏反映心臟每次射血的供氧能力；PETCO2、SpO2、OUEP、Lowest VE/VCO2與VE/VCO2slope等反映通氣效率和血流灌注的匹配情況[18]。其中VO2peak (ml/min/kg)與VE/VCO2slope是PAH患者惡化死亡風(fēng)險分層的量化指標[5]。本研究顯示，PAH患者各核心參數(shù)與正常人比較差異均明顯，而FEV1/FVC變化不大。PAH患者主要為限制性通氣障礙，F(xiàn)EV1與FVC成比例下降，F(xiàn)EV1/FVC正常[19]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，在性別、年齡、身高均等同的條件下，PAH患者體質(zhì)量降低，BMⅠ隨之下降。有研究同樣指出ⅠPAH患者BMⅠ偏低，可能與PAH疾病本身和/或服用藥物治療相關(guān)[20]。具體原因及其對PAH患者心肺功能儲備和運動耐量的影響值得進一步研究探討。

采用個體化△50%功率強度運動方案對PAH患者進行為期8周的康復(fù)治療后，患者的靜態(tài)肺功能有改善，通氣效率較前好轉(zhuǎn)，心肺功能儲備及運動耐量提高。其中與PAH患者危險分層密切相關(guān)的VO2peak(ml/min/kg)與VE/VCO2slope等指標均有明顯改善。而對照組中，患者CPET各參數(shù)及6MWD變化不明顯，甚至部分出現(xiàn)降低，可見單純靶向藥物治療并不能持續(xù)增強PAH患者的整體心肺功能。

近10余年來，隨PAH靶向藥物治療取得較大進展，PAH患者臨床癥狀減輕明顯，預(yù)后較前好轉(zhuǎn)，生存率有所提高，但患者后期仍普遍存在進行性運動耐量降低[21]。在運動過程中，患者肺動脈壓增加，肺血管阻力升高，導(dǎo)致氣體交換減少；同時右心室不能隨機體需要增加心輸出量，右心功能障礙加重，最終導(dǎo)致左室心輸出量亦明顯減少，加重PAH患者的勞累癥狀，運動耐力進一步下降[7,9]。PAH患者在藥物治療的基礎(chǔ)上采用低、中等強度運動進行康復(fù)訓(xùn)練，有利于減輕患者癥狀，提高患者運動耐力[6,22]。原因可能為，運動訓(xùn)練通過改善患者肌肉代謝與纖維結(jié)構(gòu)，使肌纖維從Ⅱx型轉(zhuǎn)化為Ⅱa型，并增加Ⅰ型纖維的表面積，從而提升機體的有氧閾值，增強細胞氧化酶活性，加大運動耐量[23-24]。另外，運動訓(xùn)練還可抑制PAH右心室室壁及肺動脈血管結(jié)構(gòu)重塑，改善肺血流動力學(xué)，減輕右心室舒張末壓力，進而提高機體運動能力[25]。

本研究中運動康復(fù)組所采用的△50%功率強度運動處方，其運動強度處于AT之上，按VO2peak百分比劃分屬強度較高的次極量強度[26]。此種強度的運動訓(xùn)練能增加肌肉和線粒體數(shù)量，提高機體對兒茶酚胺類物質(zhì)的敏感性，降低心臟負荷；另可增強骨骼肌的氧化能力，降低乳酸生成，從而改善患者通氣需求；而無氧閾以下強度的運動則不能達到預(yù)期的康復(fù)效果[27-29]。與中等運動強度相比，△50%功率強度的運動康復(fù)治療在保障安全前提下，能更有效地提高慢性心力衰竭患者的心肺功能[15]。本研究運動康復(fù)組在運動訓(xùn)練治療的過程中，未出現(xiàn)明顯呼吸困難、胸痛、咯血、頭痛、頭昏與暈厥等不良反應(yīng)，更未發(fā)生急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、惡性心律失常以及猝死等嚴重不良事件，提示本方案對病情穩(wěn)定的PAH患者安全性較好。

PAH患病率相對較低，入選時患者依從性較差，導(dǎo)致本研究樣本量較小，且不易達到理想狀態(tài)下的隨機雙盲標準，存在一定的局限性。在隨后的研究中，可結(jié)合本次研究所顯示的康復(fù)效果，提高患者參與積極性，增加樣本量，并與其他訓(xùn)練方案進行比較，進一步探討本方案優(yōu)勢。

綜上所述，經(jīng)規(guī)范靶向藥物治療病情已穩(wěn)定的PAH患者，心肺功能整體水平仍然低于正常人；基于CPET制定個體化適度運動處方能安全而有效地提高PAH患者的心肺功能儲備及運動耐量。