具有miRNA調(diào)控的癌癥網(wǎng)絡(luò)模型的動(dòng)力學(xué)分析

許慧潔，易秀，楊曉燕，王喬鈺

(蘭州交通大學(xué) 數(shù)學(xué)系，甘肅 蘭州 730070)

1 引言

在細(xì)胞中，生物的遺傳信息被儲(chǔ)存在DNA中，DNA被世代傳遞。為了深入了解這些過(guò)程，數(shù)學(xué)模型一直被用于基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究。但是最近的研究表明，只有大約2%的基因序列可以被表達(dá)成蛋白質(zhì)，因此在建立遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的數(shù)學(xué)模型時(shí)，還需要考慮一些別的因素，近年來(lái)越來(lái)越多的研究揭示了ncRNA在人體中的重要作用，而本文所考慮的miRNA簇是一種特殊的ncRNA。本文所討論的模型是基于文獻(xiàn)[1]的系統(tǒng)(1)：

(1)

其中，u表示Myc和E2F混合物的種群密度，v表示miRNA簇的種群密度，并且假設(shè)模型中出現(xiàn)的所有參數(shù)對(duì)于生物學(xué)來(lái)說(shuō)都是有意義的(即都是正的)。常數(shù)σ表示通過(guò)細(xì)胞外介質(zhì)中的轉(zhuǎn)錄途徑產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，δ表示蛋白質(zhì)的降解速率，μ表示獨(dú)立于Myc和E2F的miRNA的轉(zhuǎn)錄，k2是蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄速率，r是miRNA降解的速率。當(dāng)作者引入變量后，減少了參數(shù)，得到了系統(tǒng)(2):

(2)

當(dāng)我們考慮時(shí)滯對(duì)系統(tǒng)(1)的影響后，便得到了下面系統(tǒng)(3)：

(3)

假設(shè)E*=(u*,v*)是系統(tǒng)(2)的正平衡點(diǎn)，很容易得到v*=u*+1，且u*,v*是關(guān)于u的方程G(u)=u3+m2u2+m1u+m0的正根，其中m0=-α(a+b)m1=α+b(1-α),m2=b-(α+k)。在文獻(xiàn)[1]中，關(guān)于系統(tǒng)(2)的正平衡點(diǎn)得到了以下結(jié)論：

Ⅰ 當(dāng)系統(tǒng)(2)只有一個(gè)正平衡點(diǎn)時(shí)，這唯一的正平衡點(diǎn)E*在0<β<β0，是漸近穩(wěn)定的。當(dāng)β<β0時(shí)，E*是不穩(wěn)定的，當(dāng)β=β0時(shí)，系統(tǒng)(2)在E*附近進(jìn)行Hopf分支。

Y.L.Song等在實(shí)驗(yàn)中觀察到了miRNA對(duì)Myc和E2F的抑制作用具有一定的時(shí)間延遲，并且Myc和E2F在自我促進(jìn)時(shí)信號(hào)的傳輸需要時(shí)間；Song等人針對(duì)這一實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，提出了時(shí)滯微分方程，并給出了正平衡解的存在性，全面分析了雙穩(wěn)態(tài)的動(dòng)力學(xué)。T.H.Zhang[2]等研究了一個(gè)具有時(shí)間延遲的基因表達(dá)模型，并給出了存在導(dǎo)致Hopf分支的時(shí)間延遲臨界值。Nikolov[3]等人給出了時(shí)間延遲在miRNA動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)中以及別的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中更具有穩(wěn)定性的作用，但是，他們沒(méi)有徹底研究這種穩(wěn)定作用取決于延遲的長(zhǎng)度。因?yàn)閙iRNA在多種細(xì)胞形成的過(guò)程中起著重要的作用，因此很多數(shù)學(xué)家通過(guò)建立數(shù)學(xué)模型來(lái)研究miRNA與癌癥細(xì)胞之間的關(guān)系，如想要對(duì)此模型有更多的了解可以參考文獻(xiàn)[4-8]。本文考慮實(shí)驗(yàn)中另外的時(shí)間延遲現(xiàn)象，即考慮蛋白質(zhì)在轉(zhuǎn)錄和降解的過(guò)程中存在的時(shí)間延遲會(huì)對(duì)系統(tǒng)穩(wěn)定的正平衡解產(chǎn)生的影響。

2 時(shí)滯引起的穩(wěn)定的平衡點(diǎn)失穩(wěn)

這部分主要研究系統(tǒng)(2)只有一個(gè)正平衡解時(shí)，且這個(gè)正平衡解是穩(wěn)定的情況下時(shí)滯對(duì)于這個(gè)正平衡解產(chǎn)生的影響。

用E*=(u*,v*)來(lái)表示系統(tǒng)的正平衡解，將系統(tǒng)(3)在E*處線性化可得：

(4)

其中

線性化系統(tǒng)的特征方程為：

λ2+(1-βA)λ-βA+β(λ+1-B)e-λτ=0

(5)

我們假設(shè)λ=iω(ω>0)是特征方程的根，將λ=iω代入特征方程得到以下方程

-ω2+(1-βA)iω-βA-β(cosωτ-isinωτ)iω+β(1-B)(cosωτ-isinωτ)=0

將上述方程分離實(shí)部和虛部，可得下列方程組：

(6)

整理可以得到：

ω4+(1+β2A2-β2)ω2+β2(A2-(1-B)2)=0

(7)

令Z=ω2，則式(7)可化為：

Z2+(1+β2A2-β2)Z+β2(A2-(1-B)2)=0

從上式很容易得到下面引理：

定理1當(dāng)Δ=(1+β2A2-β2)2-4β2(A2-(1-B)2)>0,1+β2A2-β2<0時(shí)，方程(7)有一個(gè)正根。

然后由方程組(5)可以得到關(guān)于sinωτ和cosωτ的表達(dá)式

則τ的值可以得出：

令h(Z)=Z2+(1+β2A2-β2)Z+β2(A2-(1-B)2)=h(ω2)

由文獻(xiàn)[9]得

由上述橫向性條件得到下面的定理：

定理2假設(shè)ω和τj是由式(7)、式(8)定義的,E*是穩(wěn)定的正平衡解。在條件1+β2A2-β2<0成立的情況下：

(1)對(duì)任意的τ∈(0,τ0)時(shí),系統(tǒng)(3)的平衡解E*是穩(wěn)定的，當(dāng)τ∈(τ0,+∞)時(shí)E*是不穩(wěn)定的。

(2)當(dāng)τ=τj(j=0,1,2,…)時(shí)，系統(tǒng)(3)在正平衡解E*附近出現(xiàn)Hopf分支。

3 數(shù)值模擬

圖1當(dāng)β=50,α=0.18,a=1,b=1.8,k=5時(shí)，系統(tǒng)(2)數(shù)值模擬圖2當(dāng)β=50,α=0.18,a=1,b=1.8,k=5時(shí)，系統(tǒng)(2)有兩個(gè)正平衡點(diǎn)時(shí)的數(shù)值模擬

圖3當(dāng)β=50,α=0.18,a=1,b=1.8,k=5時(shí)，系統(tǒng)(2)有三個(gè)正平衡點(diǎn)時(shí)的數(shù)值模擬圖4當(dāng)β=5,α=0.5,a=2,b=1,k=5時(shí)，系統(tǒng)(2)有一個(gè)正平衡點(diǎn)時(shí)的數(shù)值模擬

圖5當(dāng)τ=0.18,β=5,α=0.5,a=1,c=1.8,k=5時(shí)，系統(tǒng)(3)的相圖圖6當(dāng)τ=0.18,β=5,α=0.5,a=1,c=1.8,k=5時(shí)，對(duì)系統(tǒng)(3)進(jìn)行的數(shù)值模擬

圖7當(dāng)τ=0.2,β=5,α=0.5,a=1,c=1.8,k=5時(shí)，系統(tǒng)(3)的相圖圖8當(dāng)τ=0.2,β=5,α=0.5,a=1,c=1.8,k=5時(shí)，對(duì)系統(tǒng)(3)進(jìn)行的數(shù)值模擬

圖9當(dāng)τ=0.21,β=5,α=0.5,a=1,c=1.8,k=5時(shí)，系統(tǒng)(3)的相圖圖10當(dāng)τ=0.21,β=5,α=0.5,a=1,c=1.8,k=5時(shí)，對(duì)系統(tǒng)(3)進(jìn)行的數(shù)值模擬

圖11當(dāng)τ=0.3,β=5,α=0.5,a=1,c=1.8,k=5時(shí)，系統(tǒng)(3)的相圖圖12當(dāng)τ=0.3,β=5,α=0.5,a=1,c=1.8,k=5時(shí)，對(duì)系統(tǒng)(3)進(jìn)行的數(shù)值模擬

4 結(jié)論與討論

本文主要分析了一個(gè)具有miRNA調(diào)控的基因表達(dá)模型，考慮了存在于蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄和降解過(guò)程中的時(shí)滯，會(huì)對(duì)系統(tǒng)產(chǎn)生怎樣的影響。結(jié)果表明：系統(tǒng)(2)僅有一個(gè)穩(wěn)定的正平衡解的情況下，時(shí)滯會(huì)使系統(tǒng)的正平衡解從穩(wěn)定變?yōu)椴环€(wěn)定。更具體地說(shuō)，如果平衡解在沒(méi)有延遲的情況下是穩(wěn)定的，一個(gè)非常小的延遲會(huì)使平衡解不穩(wěn)定，當(dāng)增加延遲的長(zhǎng)度時(shí)就可能誘導(dǎo)出穩(wěn)定的周期解。