CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)奧美拉唑治療小兒胃潰瘍效果的影響

王向輝，于靜，高若飛，黃金

（鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院；河南省兒童醫(yī)院；鄭州兒童醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

胃潰瘍是一類常見的消化道疾病,常因體內(nèi)胃酸和胃蛋白酶消化自身胃黏膜所導(dǎo)致[1]。幽門螺旋桿菌是是導(dǎo)致胃潰瘍的常見病因,該細(xì)菌是一類對(duì)生長環(huán)境十分苛刻的細(xì)菌,也是目前為止唯一能存活在人胃內(nèi)的細(xì)菌,長期服用阿司匹林和固醇類藥物也可導(dǎo)致胃潰瘍[2-4]。胃潰瘍患者常表現(xiàn)為腹部疼痛，還可能伴有鈍痛、脹痛、灼燒樣痛，少數(shù)患者還伴有出血、穿孔等并發(fā)癥。臨床治療常采用抑酸劑、H2受體拮抗藥及抗膽堿能藥物的合成劑等藥物，同時(shí)予以保護(hù)胃黏膜的藥物[5]。奧美拉唑?qū)儆诘谝淮|(zhì)子泵抑制劑,與藥物代謝酶中的CYP2C19基因多態(tài)性有密切關(guān)系,其基因的多態(tài)性是影響個(gè)體之間藥物代謝的主要原因。為研究奧美拉唑與CYP2C19基因多態(tài)對(duì)小兒胃潰瘍的影響，研究選取2016年2月至2017年8月在我院治療的胃潰瘍患兒91例，分為Hp陽性組與 Hp陰性組，均采用奧美拉唑的治療方法治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2017年8月在我院治療的胃潰瘍患兒91例，其中幽門螺桿菌（Hp）陽性患兒42例（Hp陽性組），Hp陰性患兒49例（Hp陰性組），兩組患兒性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡 6～16歲；⑵均經(jīng)小兒纖維胃鏡檢查確診；⑶患兒監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴近1個(gè)月內(nèi)使用過抗生素、鉍劑或質(zhì)子泵抑制劑；⑵合并有嚴(yán)重心、腦、肝、腎等臟器功能障礙。

表1 兩組一般資料比較

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 Hp檢測 所有患者在治療前均進(jìn)行14C呼氣試驗(yàn)，按照檢測結(jié)果是否為陽性，若檢查結(jié)果為陽性，則確定為Hp感染[6]。當(dāng)患者一月內(nèi)使用過抗生素、鉍制劑、質(zhì)子泵抑制劑或上消化道急性出血期時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)假陰性，所有納入研究的患者在進(jìn)行14C呼氣試驗(yàn)時(shí)通過結(jié)合胃鏡檢查降低假陰性的出現(xiàn)。

1.2.2 CYP2C19基因型檢測 CYP2C19基因型檢測選用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性內(nèi)切酶技術(shù)（PCRRFLP）進(jìn)行檢測。選用DNA提取試劑盒，于患兒的血液中提取基因組DNA，在零下20度條件下儲(chǔ)存提取的DNA。在瓊脂糖凝膠條件下將提取所得DNA進(jìn)行電泳處理，采取紫外方法測定其純度和濃度。按照基因芯片試劑盒說明書進(jìn)行PCR擴(kuò)增，所得PCR產(chǎn)品經(jīng)由酶促顯色反應(yīng)進(jìn)行檢測，測定患兒體內(nèi)核苷酸信息，判斷所測CYP2C19基因型。

1.3 治療方法 Hp陰性與陽性患兒均采用奧美拉唑腸溶膠囊 （悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司 國藥準(zhǔn)字H20056577 20mg/次）進(jìn)行治療，每日晨起吞服或早晚各 1 次，口服周期為一個(gè)月，記錄第 1、3、5、7、14、21、28天患兒狀況。結(jié)束治療后四周左右進(jìn)行胃鏡復(fù)診。

1.4 療效判斷 取所有納入研究對(duì)象治療后的胃部活檢組織及大便，采用熒光定量PCR方法檢測其中的幽門螺旋桿菌含量，檢測結(jié)果呈陰性，則提示根除，并以此計(jì)算根除率：根除率=已根除患者/總?cè)藬?shù)。

治愈為患兒臨床癥狀消失，胃鏡下炎癥消失，潰瘍愈合處于瘢痕期S2期；顯效為患兒臨床癥狀基本消失,胃鏡下潰瘍愈合處于瘢痕期S1期，仍有炎癥存在；有效為患兒臨床癥狀減輕，胃鏡下潰瘍面積縮小超過50%，潰瘍處于愈合期H期；無效為患兒臨床癥狀無改善或加重,潰瘍面積與治療前無改變，處于活動(dòng)期A期?？傆行?治愈+顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS19.0軟件，計(jì)量資料采用（x±s)表示，組間比較使用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。樣本代表性采用Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)。P＜0.05為表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CYP2C19基因多態(tài)性結(jié)果 根據(jù)PCR-RFLP檢測結(jié)果，確定CYP2C19基因3種表型，其中強(qiáng)代謝型（EMS）包括強(qiáng)代謝型純合子（hom-EMS）和強(qiáng)代謝型雜合子（het-EMS），弱代謝型（PMS）；Hp 陽性組和Hp陰性組基因型分布符合Hard-Weinberg平衡定律（P＞0.05），說明兩組具有群體代表性。

2.2 兩組 CYP2C19基因多態(tài)性分布比較 Hp陽性組和Hp陰性組基因多態(tài)性分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；各基因型Hp陽性比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表 2。

2.3 Hp陽性組不同基因型患者治療療效及Hp根除率比較 Hp陽性組中，het-EMS和PMS患者治療療效明顯優(yōu)于hom-EMS患者（Z=-2.849和-2.298，P＜0.05）,其中治愈率分別為 76.00%和100.00%;het-EMS和PMS患者Hp根除率明顯高于于hom-EMS患者(P＜0.05)；het-EMS和 PMS患者治療療效和 Hp根除率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 Hp陰性組不同基因型患者治療療效比較 Hp陰性組中，het-EMS和PMS患者治療療效明顯優(yōu)于hom-EMS患者（Z=-2.581 和-2.103，P＜0.05），其中治愈率分別為81.48%和88.89%；het-EMS和PMS患者治療療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表2 兩組CYP2C19基因多態(tài)性分布比較

表3 Hp陽性組不同基因型患者治療療效及Hp根除率比較

3 討論

當(dāng)胃部粘膜發(fā)生炎癥時(shí)，會(huì)累及整個(gè)粘膜層，當(dāng)炎癥部位超過粘膜基肌層,到達(dá)粘膜下層時(shí)就會(huì)導(dǎo)致胃潰瘍,主要病因包括胃酸分泌過多及幽門螺旋桿菌在胃部的作用,是消化內(nèi)科常見的一類胃部疾病[7,8]。當(dāng)胃部胃酸分泌過多時(shí)，胃酸會(huì)長期侵蝕胃壁并導(dǎo)致胃部潰瘍，更甚者會(huì)產(chǎn)生癌變。幽門螺旋桿菌是在胃部強(qiáng)酸性條件下唯一存在的一種細(xì)菌，是導(dǎo)致胃潰瘍的主要原因[9,10]。患者常表現(xiàn)為上腹部持續(xù)性鈍痛或突發(fā)性銳痛,還可能伴有胃部脹痛或者燒灼樣疼痛，并且可引起上消化道出血、潰瘍穿孔、幽門梗阻及癌變等嚴(yán)重并發(fā)癥。隨著現(xiàn)代人生活習(xí)慣的改變，包括不良飲食因素的影響，胃潰瘍發(fā)病率呈逐年上升趨勢,且小兒患者的比例也在增加，現(xiàn)已引起人們的重視。在臨床治療中常采用抑酸劑、H2受體拮抗藥、抗膽堿能藥物的合成劑等藥物進(jìn)行治療[11]。奧美拉唑是一類常見的H+/K+-ATP酶抑制劑，通過抑制H+和K+的交換進(jìn)而抑制胃酸分泌,是臨床上十分重要的一類胃潰瘍治療藥物。

Hp存在于人體的胃幽門部位,是最常見的細(xì)菌病原體，也是唯一可以在胃內(nèi)存活的細(xì)菌，在人群中的攜帶率較高,也可能與遺傳因素有一定關(guān)聯(lián)，且Hp寄生于人體胃黏膜組織，可以通過一系列病理過程，導(dǎo)致人體胃黏膜發(fā)生病變，產(chǎn)生胃潰瘍[12,13]。對(duì)于Hp檢測為陽性的患者應(yīng)及時(shí)采取治療，可得到較滿意的治療效果，治愈率也較高。由本研究結(jié)果可知，Hp陽性組和Hp陰性組基因多態(tài)性分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；各基因型Hp陽性比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,該結(jié)果表明CYP 2C19基因分布及其基因型與Hp陽陰性之間并無相關(guān)性。

CYP2C19作為肝細(xì)胞色素P450酶系的同工酶，是奧美拉唑代謝的關(guān)鍵酶，因CYP2C19酶中存在多種突變基因,導(dǎo)致CYP2C19基因具有多種表型，包括 hom-EMS、het-EMS及 PMS三種類型，其表型類型與藥物代謝十分密切。其中het-EMS型在CYP2C19基因多態(tài)性中最為常見,決定著正常的藥物代謝，而hom-EMS的代謝速度較het-EMS慢，使體內(nèi)藥物代謝速率降低，降低藥物療效，在代謝作用方面PMS型雖弱，但不影響藥物效果,治療該類患者時(shí)需注意蓄積中毒的危險(xiǎn),此三種類型因可影響CYP2C19酶的功能,進(jìn)而影響第一代質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑）的治療效果，且CYP2C19基因與藥物的結(jié)合強(qiáng)弱還受遺傳多態(tài)性的影響[14,15]。強(qiáng)代謝雜合子與弱代謝型作為功能缺失的等位基因，會(huì)使CYP2C19酶的活性降低或全部喪失。

在兩組胃潰瘍患兒中，Hp陽性組中，het-EMS和PMS患者治療療效明顯優(yōu)于hom-EMS患者，其治愈率也明顯高于hom-EMS患者，het-EMS和PMS患者Hp根除率明顯高于于hom-EMS患者，在Hp陰性組中，het-EMS和PMS患者治療療效明顯優(yōu)于hom-EMS患者,但Hp陽性和Hp陰性兩組基因多態(tài)性分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,該結(jié)果與以往研究呈現(xiàn)出了高度統(tǒng)一性,主要是因?yàn)榛蚨鄳B(tài)性和藥物代謝之間的關(guān)聯(lián),而奧美拉唑的非酶途徑經(jīng)不同的CYP2C19基因型催化后,會(huì)表現(xiàn)出一定的臨床差異。

本研究采用的奧美拉唑是臨床中治療胃潰瘍的主要手段之一，效果顯著，專一性高，且易被患兒接受，順應(yīng)性較好，較手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，值得在臨床范圍內(nèi)進(jìn)行推廣使用。

表4 Hp陰性組不同基因型患者治療療效比較