替米沙坦對部分中老年高血壓病胰島素抵抗及糖、脂代謝的影響

祝春華，舒榮文，劉志軍，張嚴(yán)高，王留軍

原發(fā)性高血壓是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的常見疾病，約有50%的高血壓病患者存在不同程度的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)［1］。中老年高血壓病患者常合并心血管疾病的其他危險因素，如中心性肥胖、胰島素抵抗、糖代謝紊亂及脂代謝異常。IR 是一個獨立的心血管危險因子，它與高血壓病的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后均密切相關(guān)［2］。近年來的研究［3］顯示，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是IR 治療的一個新靶點。血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(angiotensin Ⅱreceptor blockers，ARB)是目前臨床廣泛用來治療高血壓病及心血管疾病的一類藥物。替米沙坦(telmisartan)是一種新的長效ARB，它選擇性抑制血管緊張素II 的1 型受體(AT1)，有激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome polife ratoractivated receptor-γ，PPAR-γ)的作用，從而改善胰島素抵抗及糖、脂代謝紊亂［4］。本實驗旨在探討替米沙坦對中老年高血壓病患者胰島素抵抗和糖、脂代謝的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2008 年1 月至2011 年1 月在我院住院的原發(fā)性高血壓病80 例，均按2005 年《中國高血壓防治指南》(修訂版)［5］的標(biāo)準(zhǔn)診斷，所有患者年齡≥60 歲，其中男67 例，女13 例，年齡60 ～83(69.8±7.3)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①繼發(fā)性高血壓;②冠心病;③2 型糖尿病;④嚴(yán)重肝、腎功能不全;⑤正在服用降糖或調(diào)脂藥物的患者;⑥垂體、甲狀腺等內(nèi)分泌疾病及免疫性和腫瘤性疾病;⑦急性感染等疾病。

1.2 方法 所有患者在低鹽、低脂、戒煙酒基礎(chǔ)上給予替米沙坦(商品名:美卡素，德國柏林格殷格翰公司生產(chǎn))80 mg，1 次/d，療程8 周，已經(jīng)服用降壓藥物的患者，經(jīng)過2 周的洗脫期后入組研究。同時觀察治療前后的身高、體重、血壓(血壓由專人用標(biāo)準(zhǔn)水銀血壓計測量上臂肱動脈血壓，每周3 次，取其平均值)、血糖、血脂、空腹胰島素的變化，治療過程中飲食和運動量與平時保持一致。

1.3 觀察指標(biāo) 測量開始接受治療當(dāng)天和8 周后的收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、身高、體重，并計算體重指數(shù)(BMI)，BMI=體重/身高2(kg/m2);抽靜脈血測定血糖［空腹血糖(FPG)、餐后2 小時血糖(2hPG)］、血脂［三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)］(以上項目由日立7100 全自動生化分析儀測定)及空腹胰島素(FINS)(時間分辨免疫熒光法)，并采用穩(wěn)態(tài)模式評估法計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=［FPG(mmol/L)×FINS(μU/ml)］/22.5。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 所有統(tǒng)計資料用SPSS 11.5 統(tǒng)計軟件包處理，計量資料呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，治療前后比較用配對t 檢驗，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

所有患者均順利完成治療，結(jié)果顯示，經(jīng)替米沙坦治療后，患者的BMI、SBP、DBP、FPG、2hPG、TG、TC、LDL-C 均顯著下降，有顯著性差異(P ＜0.05)，HDL-C 顯著提高(P ＜0.05，表1)。

3 討 論

原發(fā)性高血壓患者常伴有IR，高血壓與IR 互相影響，互相作用。改善IR 對于高血壓患者的預(yù)后意義重大。IR 是指機體組織細(xì)胞對胰島素促進(jìn)血糖攝取和利用的敏感性下降，使一定量的胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于正常水平。其對高血壓的影響可能與下列因素有關(guān):①增加交感神經(jīng)活性和血兒茶酚胺濃度;②影響細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運，造成血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子濃度增加，引起血管收縮;③促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生，造成血管壁增厚，導(dǎo)致血管腔狹窄和血管彈性下降;④促進(jìn)腎小管對鈉和水的再吸收增加［6］，導(dǎo)致血容量和心排量增加以及血管對血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性增高。存在IR 時對胰島素敏感的脂蛋白酶活性下降，極低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒(CM)分解減少，導(dǎo)致TG 升高。另外，IR 使得胰島素抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸的作用下降，導(dǎo)致進(jìn)入肝臟的游離脂肪酸增多，繼發(fā)性引起VLDL 增加，從而導(dǎo)致內(nèi)源性TG 合成增加［7］。動物實驗結(jié)果［8］表明，RAS 阻斷劑能夠改善胰島素抵抗大鼠的糖脂代謝紊亂，降低TG 水平。

隨著對高血壓病研究的深入，越來越多的人認(rèn)識到高血壓病是一個有多重危險因素所致，能夠產(chǎn)生多種心血管損害的臨床綜合征，血壓升高只是其中表現(xiàn)之一。有研究［9］顯示中老年高血壓病患者，特別是伴有肥胖者，其血糖、血脂及胰島素抵抗水平均高于健康對照組，表明了代謝異常、胰島素抵抗與高血壓病的內(nèi)在聯(lián)系。老年中高血壓病以血壓波動較大、并發(fā)癥多、致殘、致死率高為特點，且其并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率均高于成年人。目前我國人口正逐漸老年化，故對于中老年高血壓病的治療必須加以重視和認(rèn)真研究。在中老年高血壓病治療中，不僅要將血壓降至理想水平，同時要充分重視藥物對胰島素抵抗及血糖、血脂代謝的影響。

表1 中老年高血壓病患者治療前后各代謝指標(biāo)變化()

表1 中老年高血壓病患者治療前后各代謝指標(biāo)變化()

時間 n BMI(kg/m2) SBP(mmHg) DBP(mmHg) FPG(mmol/L) 2hPG(mmol/L)治療前 80 25.8±2.3 141.5±16.9 89.1±9.2 8.93±0.02 13.12±0.04治療后 80 23.2±1.9 120.5±14.7 74.1±4.3 6.31±0.03 8.97±0.07 TG(mmol/L) TC(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L)HOMA-IR 3.79±0.07 5.50±1.15 0.95±0.23 3.28±0.93 3.2±1.2 1.43±0.51 3.87±0.81 1.33±0.43 2.31±0.79 2.3±0.9

替米沙坦是長效血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ARB)，能特異性地阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1 受體的結(jié)合，從而產(chǎn)生降壓作用。其半衰期長達(dá)24 h，降壓作用持久［10］。近年來，大量的研究證明替米沙坦具有獨特的過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)部分激動劑的功能，能激活脂肪、骨骼肌和肝臟PPAR-γ 受體，促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用，是一種兼有部分PPAR-γ 激動作用的ARB。

本研究發(fā)現(xiàn)，替米沙坦除了良好的降壓作用，還可以改善高血壓病患者的胰島素抵抗和糖、脂代謝，可能機制為:①擴(kuò)張微血管和使新血管床開放，使骨骼肌血流量和血流速度增加，使胰島素介導(dǎo)的骨骼肌攝取和利用葡萄糖增加，胰島素水平降低;②部分激活PPAR-γ，增加胰島素的敏感性，改善IR［11-12］;③使皮下脂肪細(xì)胞游離脂肪酸轉(zhuǎn)化為TG，降低血漿游離脂肪酸，改善脂質(zhì)代謝，使TG 水平下降，HDLC 水平上升;④改善胰島血流，增加胰島素敏感性，減少肝臟胰島素的清除以及促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，促進(jìn)大脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾≈炯?xì)胞，增加胰島素受體的數(shù)量，從而進(jìn)一步增加胰島素的敏感性［13］。

綜上所述，替米沙坦不僅對治療中老年高血壓病療效確切可靠，而且可以改善中老年高血壓病患者的胰島素抵抗和糖、脂代謝，可作為中老年高血壓病患者的首選降壓藥物。

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