奧美沙坦酯片的制備及其溶出曲線研究

孔凡強，程宏霞，盧偉伸，周振宇

(上海醫(yī)藥集團(tuán)青島國風(fēng)藥業(yè)股份有限公司，山東 青島 266510)

奧美沙坦酯是一種強效和特異性咪唑類血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑，口服經(jīng)胃腸道吸收后迅速、完全地生物轉(zhuǎn)化成奧美沙坦[1]。在臨床上奧美沙坦酯用于不同程度高血壓患者的治療，其不僅降壓效果優(yōu)良，可以降低心腦血管事件，而且具有副作用少、患者的依從性好等優(yōu)點，與同類藥物相比，對患者舒張壓的降壓效果更顯著[2-4]。

奧美沙坦酯在水中不溶，按照生物藥劑學(xué)分類為BCS 2類。對于該類藥物，溶出是藥物吸收的限速步驟，可能會建立起較好的體內(nèi)外相關(guān)性，因此研究該藥物在多種介質(zhì)下的溶出曲線具有重要意義[5]。在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，奧美沙坦酯的合成、質(zhì)量分析及臨床研究已有較多報道，但制劑方面研究報道較少。因此，本文在文獻(xiàn)[6-9]及試驗研究基礎(chǔ)上，采用直接壓片法制備奧美沙坦酯片，并以市售品(商品名：傲坦，規(guī)格：20 mg)為參比制劑，對自制片與參比制劑進(jìn)行了多條溶出曲線對比研究[10]。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 D610型溶出儀(德國Pharmatest)；UV-2550型可見紫外分光光度計(日本島津)；AJM型氣流粉碎機(jī)(深圳信宜特)；BT-2001型激光粒度儀(丹東百特)；KCSH-10型三維混合機(jī)(北京開創(chuàng)同和)；DP-25型單沖壓片機(jī)(上海優(yōu)譯柯)；YPD-300C型智能片劑硬度測定儀(上海黃海藥檢儀器)；Labcoating-Ⅱ型高效包衣機(jī)(深圳信宜特)；ME-3002型電子天平、AT-201型電子天平(梅特勒)；H1650-W醫(yī)用離心機(jī)(湖南湘儀實驗室儀器開發(fā)有限公司)。

1.2 試藥 奧美沙坦酯(原料藥，上海醫(yī)藥集團(tuán)青島國風(fēng)藥業(yè)股份有限公司，批號：180801)；奧美沙坦酯對照品(上海醫(yī)藥集團(tuán)青島國風(fēng)藥業(yè)股份有限公司，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.7%，批號：DZ-1801)；參比制劑奧美沙坦酯片(商品名：傲坦，批號：SN044OA，規(guī)格：20 mg)；自制奧美沙坦酯片(批號：180901、180902、180903)；乳糖(批號：11SD，荷蘭DFE)；微晶纖維素(批號：PH200，日本ASAHI)；低取代羥丙纖維素(日本Shin-Etus)；硬脂富馬酸鈉(德國JRS)；胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑(批號：03A18452，上?？房?；水為自制純水；磷酸二氫鉀、氫氧化鈉、一水合檸檬酸、十二水和磷酸氫二鈉、鹽酸、吐溫80均為分析純；乙腈為色譜純。

2 方法與結(jié)果

2.1 奧美沙坦酯片的制備

2.1.1 原輔料粉碎過篩 將奧美沙坦酯用氣流粉碎機(jī)微粉化，測得粒度分布d(90)、d(50)和d(10)分別為25.22、10.39和2.292 μm；其他輔料過40目篩，按處方量分別稱取，備用。

2.1.2 物料混合 將奧美沙坦酯和一半量乳糖置三維混合機(jī)中預(yù)混5 min，再加入剩余乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素混合10 min，最后加入硬脂富馬酸鈉混合5 min，出料，得物料1。

2.1.3 壓片 使用8.5 mm淺凹沖對物料1進(jìn)行壓片，片重215 mg，規(guī)格20 mg，控制片劑硬度為6～8 kg，得素片。

2.1.4 包衣 用15%胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑對素片進(jìn)行包衣，增重約3%。

2.2 溶出曲線的對比研究

2.2.1 溶液的配制

2.2.1.1 對照品溶液 精密稱取奧美沙坦酯對照品約20 mg，置于100 mL量瓶中，加乙腈-水(3∶2)溶液適量，超聲波溶解，放冷后加乙腈-水(3∶2)溶液稀釋至刻度，搖勻，得對照品儲備液。取儲備液5 mL，置于100 mL量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度得對照品溶液。

2.2.1.2 供試品溶液 將奧美沙坦酯片置于溶出介質(zhì)中，按照溶出度測定方法操作，即得供試品溶液。

2.2.2 溶出介質(zhì)及溶出度測定方法 溶出度測定按照《中國藥典》2015年版(四部)通則溶出度與釋放度測定法第二法[11]進(jìn)行。根據(jù)《普通口服固體制劑溶出度試驗指導(dǎo)技術(shù)原則》[12]對文獻(xiàn)方法[5]優(yōu)化后，分別以pH 6.8磷酸鹽緩沖液(簡稱介質(zhì)Ⅰ)、0.25%吐溫80的pH 3.0磷酸鹽緩沖液(簡稱介質(zhì)Ⅱ)、0.25%吐溫80的水溶液(簡稱介質(zhì)Ⅲ)和pH 1.2鹽酸溶液(簡稱介質(zhì)Ⅳ)為溶出介質(zhì)，體積為900 mL，溫度為(37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速為50 rpm，于5、10、15、20、30、45、60 min取溶出液10 mL(同時補充相同溫度相同體積的溶出介質(zhì))置于離心管中，在3 000 rpm下離心5 min，精密量取5 mL上清液，置10 mL容量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，按照《中國藥典》2015版(四部)通則0401，用紫外-可見光光度法在258 nm波長下分別測定吸光度，計算每片各時間點的溶出度，繪制溶出曲線。

2.2.3 專屬性試驗 取奧美沙坦酯對照品、奧美沙坦酯片樣品及處方量空白輔料，按照“2.2.1”項下方法制備奧美沙坦酯對照溶液、供試樣品溶液、空白輔料溶液。

取上述3種溶液，分別在紫外200～400 nm進(jìn)行掃描，結(jié)果表明，對照品溶液和供試品溶液在258 nm處皆有最大吸收，而空白輔料在258nm處無吸收，表明空白輔料對檢測無影響，本檢測方法專屬性較好。

2.2.4 線性試驗 精密量取“2.2.1.1”項下對照品儲備液1.0、2.0、4.0、5.0及6.0 mL，置100 mL量瓶中，用介質(zhì)Ⅰ稀釋定容至刻度，搖勻。照紫外-可見分光光度法，在258 nm波長處測定其吸光度。同法測定奧美沙坦酯在介質(zhì)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ中的吸光度。以奧美沙坦酯的濃度為橫坐標(biāo)，吸光度(A)為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸。結(jié)果表明：奧美沙坦酯檢測質(zhì)量濃度在2.008～12.048 μg·mL-1范圍內(nèi)，在以上4種溶出介質(zhì)中線性關(guān)系均良好，線性回歸方程分別為A=0.045 4×C-0.000 4，r=0.999 9(n=5)；A=0.045 2×C+0.003 5，r=0.999 7(n=5)；A=0.045 5×C-0.002 8，r=0.999 9(n=5)；A=0.046 3×C-0.006 7，r=0.999 8 (n=5)。

2.2.5 重復(fù)性試驗 用介質(zhì)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ各制備6份供試品溶液，按“2.2.2”項下方法制備并對其進(jìn)行紫外測定，6次檢測結(jié)果的RSD分別為0.68%、0.57%、0.62%、0.60%(n=6)。

2.2.6 溶液穩(wěn)定性試驗 按照“2.2.1.1”和“2.2.2”項下方法，分別制備4種溶出介質(zhì)的對照品和供試品溶液。于室溫下放置0、1、2、4、6、8 h，在紫外258 nm波長下分別測定吸光度，計算待測樣品的RSD值。數(shù)據(jù)顯示對照品溶液的RSD為0.28%、0.31%、0.25%、0.22%(n=6)，供試品檢測結(jié)果的RSD為0.31%、0.29%、0.33%、0.25%(n=6)。表明在室溫條件下，供試品和對照品溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.2.7 回收率試驗 按“2.2.1.1”項下方法制備對照品溶液，精密稱取空白輔料及按處方量50%、75%、100%奧美沙坦酯對照品各3份，置于量瓶中，分別用900 mL介質(zhì)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ稀釋成供試品溶液，按“2.2.2”項下方法，測定供試品溶液含量并計算回收率。結(jié)果表明，4種溶出介質(zhì)配制的低、中、高3種濃度供試品溶液的平均回收率在98.99%～101.23%(RSD為0.52%～0.72%，n=3)，表明溶出度檢測方法的準(zhǔn)確度良好，可用于奧美沙坦酯片溶出度的測定。

2.2.8 不同介質(zhì)中的溶出曲線比較 取3批奧美沙坦酯自制片和1批參比制劑奧美沙坦酯片(各6片)，按“2.2.2”項下方法，用4種溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線試驗，計算每片各時間點的溶出度，繪制溶出曲線，見圖1～4。采用f2相似因子法評價溶出曲線的相似性，結(jié)果見表1。由表1結(jié)果可知，3批自制片與參比制劑在上述4種不同溶出介質(zhì)中的f2均大于50，溶出曲線相似，結(jié)果表明自制片與參比制劑能夠達(dá)到體外釋放行為一致。

3 討論

粉末直接壓片法與傳統(tǒng)片劑制備工藝相比具有產(chǎn)品穩(wěn)定好、生產(chǎn)效率高、重現(xiàn)性好、節(jié)能省時的優(yōu)勢，但對輔料、設(shè)備及技術(shù)方面要求較高[13-15]。在奧美沙坦酯片處方研究過程中，針對原料藥難溶于水的特點，為增加制劑的溶出度，對原料藥采用了微粉化處理，以噴霧干燥型乳糖和PH200型微晶纖維素為填充劑，使粉體保持良好的流動性及可壓性，從而滿足直接壓片工藝的可實施性。

表1 溶出曲線相似性評價結(jié)果

奧美沙坦酯平衡溶解度對pH有依賴性[16]，奧美沙坦酯片在水和pH 3.0磷酸鹽緩沖液中溶出度較低，溶出介質(zhì)篩選過程中，通過在上述兩種介質(zhì)中加入了表面活性劑來提高其對制劑溶出行為的區(qū)分度，結(jié)果以分別加入0.25%吐溫80的試驗結(jié)果較好，在60 min內(nèi)溶出度能夠達(dá)到95%以上。

采用紫外-可見光光度法測定奧美沙坦酯片的溶出度，經(jīng)上述專屬性、線性、精密度、重復(fù)性、溶液穩(wěn)定性、回收率試驗等一系列方法學(xué)驗證，結(jié)果良好，此方法適用于奧美沙坦酯片溶出度及溶出曲線的測定。

綜上所述，經(jīng)直接壓片法制備的奧美沙坦酯片，在4種不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線與參比制劑均相似，說明該工藝適合奧美沙坦酯片的制備，且制備的產(chǎn)品能夠達(dá)到與參比制劑體外釋放行為一致。