布魯頓酪氨酸激酶(BTK)信號通路與疾病

陳瀟，龔國清

(中國藥科大學藥理學研究室，江蘇 南京 211198)

生化分析和體內(nèi)基因靶向?qū)嶒炓呀?jīng)暗示酪氨酸激酶是B細胞發(fā)育和功能中細胞分化，增殖，存活和遷移的關鍵調(diào)節(jié)劑。其中一種，布魯頓酪氨酸激酶(BTK)，在人類的原發(fā)性免疫缺陷X連鎖性丙種球蛋白血癥(XLA)和小鼠的X連鎖免疫缺陷(Xid)中發(fā)生突變。XLA和Xid的特征在于分別在前B細胞階段幾乎完全阻止B細胞發(fā)育和成熟B細胞的分化缺陷[1-2]。自1993年鑒定BTK作為該疾病的缺陷基因以來，我們對其發(fā)病機制的認識已經(jīng)大大深入。在其發(fā)現(xiàn)后不久，證明了BTK在成熟B細胞中與B細胞受體(BCR)信號傳導密切相關。

除T細胞和NK細胞外，BTK幾乎在造血系統(tǒng)的所有細胞中表達，并且還參與B細胞中的許多其他信號傳導途徑，包括Toll樣受體(TLR)和趨化因子和Fc受體信號傳導。在BTK被成功鑒別后，很快BTK小分子抑制劑便被開發(fā)出來，并且在體外白血病細胞中顯示出具有抗腫瘤活性[3]。2007年，一種不可逆BTK抑制劑依魯替尼(Ibrutinib,代號PCI-32765)的發(fā)現(xiàn)[4]，是抑制B細胞惡性腫瘤中的信號轉(zhuǎn)導治療的里程碑。

依魯替尼在2013年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準為用于治療套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)和慢性淋巴細胞白血病(CLL)[5]，2015年，獲得FDA和歐洲藥品管理局(EMA)的批準，用于治療有癥狀的Waldenstr?m巨球蛋白血癥(WM)患者[6]。臨床前研究以及臨床試驗現(xiàn)已提供證據(jù)表明BTK抑制劑的抗腫瘤活性在很大程度上取決于其在BCR信號傳導之外的作用，例如B細胞中的趨化因子和TLR信號傳導或骨髓微環(huán)境中破骨細胞或其他細胞產(chǎn)生腫瘤支持因子[7]。

此外，小鼠中的各種研究證明了適當調(diào)節(jié)BTK活性的至關重要性。例如，B細胞中BTK的轉(zhuǎn)基因過表達與自發(fā)生發(fā)中心(GC)形成，自身抗體產(chǎn)生和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)樣自身免疫病理學相關[8]。相反，在患有膠原誘導的關節(jié)炎(CIA)的小鼠中或在患有SLE樣疾病的小鼠中的依魯替尼治療降低了自身免疫癥狀[9-10]。

在這篇綜述中，我們討論了BTK在BCR信號傳導途徑與其他信號通路中的功能，以及BTK缺陷對正常生理功能造成的影響與BTK抑制對疾病的治療意義。

1 BTK結構與BCR信號

1.1 BTK的結構與活性調(diào)節(jié) BTK是由659個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，與在肝細胞癌中表達的酪氨酸激酶(TEC)、誘導型T細胞激酶(ITK)、靜息淋巴細胞激酶(RLK)和骨髓表達激酶(BMX)4個成員一起，屬于非受體酪氨酸激酶的Tec家族，在整個進化過程中都非常保守，高度表達于造血細胞[11]。

BTK的結構域結構類似于SRC家族激酶的結構域結構，并且它包含SRC同源結構域(SH結構域)SH2和SH3，以及催化結構域。然而，與SRC家族激酶不同，BTK具有氨基末端的pleckstrin同源(PH)結構域和富含脯氨酸的TEC同源(TH)結構域，其含有鋅指基序，這對于最佳活性和穩(wěn)定性是重要的[12]。SRC家族激酶組成性地與膜結合，而BTK在細胞質(zhì)中，并且僅會在其PH結構域與由PI3K產(chǎn)生的磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)結合時短暫地募集到膜上[13]。

在B細胞中，BTK活化由PH結構域介導的質(zhì)膜結合引發(fā)，其能夠通過脾酪氨酸激酶(SYK)或SRC家族激酶如LYN在激酶結構域的殘基Y551處磷酸化。這促進了BTK的催化活性，并導致其在SH3結構域中的位置Y223處的自身磷酸化[13-14]。B細胞譜系中Y223F-BTK的轉(zhuǎn)基因表達基本上校正了BTK缺陷Xid小鼠的表型[15]，證明了在體內(nèi)前B細胞或B細胞中BTK功能不需要Y223F自磷酸化。因此，SH3結構域，特別是SH3結構域Y223自身磷酸化位點的功能意義仍不清楚，Y223的磷酸化似乎不影響B(tài)TK活性[15]。在BCR刺激后，成熟B細胞中BTK水平增加，但所涉及的轉(zhuǎn)錄后機制十分復雜，并且至今為止僅有部分得到研究證實。包括microRNA-185(miR-185)調(diào)節(jié)BTK表達[16]，BCR與Toll樣受體(TLR)相互作用，BTK通過涉及核因子-κB(NF-κB)的途徑刺激其自身啟動子的轉(zhuǎn)錄，啟動蛋白酶體依賴性陽性自動調(diào)節(jié)反饋環(huán)[17-18]。

1.2 BCR信號激活BTK BCR復合物與二硫鍵連接的Igα-Igβ異二聚體非共價結合。在抗原與BCR結合后，SRC家族蛋白酪氨酸激酶LYN磷酸化Igα和Igβ免疫受體酪氨酸激活基序(ITAM)，從而產(chǎn)生SYK的?？课稽c[19]。同時，LYN磷酸化BCR共受體CD19的細胞質(zhì)尾部中的酪氨酸殘基，這使得能夠結合和激活PI3K和VAV[20]。除了CD19，用于PI3K的細胞質(zhì)B細胞銜接子也可以募集PI3K并激活。PI3K產(chǎn)生PIP3，其是用于激活下游途徑的重要第二信使。PI3K通過PIP3-PH結構域相互作用將BTK吸引至細胞膜，其允許SYK和LYN通過Y551的反式磷酸化完全激活BTK[21]。BTK活化可以通過磷酸酶PTEN和含有SH2結構域的肌醇5′磷酸酶1(SHIP1)調(diào)節(jié)，其使PIP3去磷酸化從而抑制BTK膜結合。一旦SYK被激活，通過募集和磷酸化65kDa的含有SH2結構域的白細胞蛋白(SLP65)將信號傳導至下游效應子，其作為各種信號分子的支架，包括SYK、BTK及其關鍵底物磷脂酶C-γ2(PLCγ2)[22]。

1.3 BTK的下游信號傳導 SLP65介導的BTK和PLCγ2的募集完成了所謂的微信號體的形成，其包括VAV，PI3K，BTK，SLP65和PLCγ2。BTK主要負責Y753和Y759位置的PLCγ2磷酸化，這對PLCγ2的脂肪酶活性至關重要[23]。此外，BTK不依賴于其激酶活性，可以募集磷脂酰肌醇-4-磷酸-5-激酶(PIP5K)，從而刺激產(chǎn)生磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)的正反饋環(huán)，PIP2可作為PI3K和PLCγ2的底物[24]。

被BTK活化后，PLCγ2切割PIP2以產(chǎn)生兩個第二信使，肌醇三磷酸(iIP3)和二?；视?DAG)，其激活分叉和部分重疊的信號傳導途徑[25]。DAG介導蛋白激酶C(PKC)β的激活，其誘導細胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK1和ERK2的RAS信號傳導依賴性磷酸化。與ERK1和ERK2不同，其他絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)如p38，可由PLCγ2誘導，無須通過RAS進行中間信號傳導[26]。重要的是，PKCβ還通過支架復合物激活NF-κB途徑，該支架復合物包括含有半胱天冬酶募集結構域的蛋白11(CARD11)，BCL10和黏膜相關淋巴組織淋巴瘤易位蛋白1(MALT1)[27]。

1.4 BTK在pre-BCR信號傳導中的作用 由于人類pre-BCR結合后形成由酪氨酸磷酸化的LYN、SYK、SLP65、PI3K、BTK、VAV和PLCγ2組成的筏相關Ca2+信號傳導模塊，所以可以假設由pre-BCR和BCR介導的信號通路是相似的[28]。在小鼠中，在pre-BCR信號在功能上與白細胞介素7受體(IL-7R)信號傳導途徑相互作用，除了Janus激酶3(JAK3)-信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子5(STAT5)信號傳導之外，它還激活SRC家族激酶和ERK途徑。IL-7R和pre-BCR信號傳導協(xié)同誘導前B細胞的增殖[29]。

缺乏關鍵的pre-BCR分子的小鼠，例如SYK、SLP65、BTK和PLCγ2，僅在前B細胞階段顯示出一些發(fā)育阻滯。SLP 65缺陷的白血病前B細胞在細胞表面表達高水平的pre-BCR，但這不可能有助于它們在體內(nèi)的強增殖能力，因為SLC的轉(zhuǎn)基因過表達不誘導或增加白血病的發(fā)展[30]。在正常的前B細胞中，SLP65通過直接抑制JAK3-STAT5信號傳導途徑下調(diào)IL-7介導的前B細胞增殖和存活[31]。Btk缺陷型小鼠不會發(fā)生前B細胞白血病，然而，與其激酶活性無關，BTK確實與SLP65合作調(diào)節(jié)IL-7介導的前B細胞增殖和存活，這表明BTK可以作為腫瘤抑制劑起作用[32]。

2 BTK在其他信號通路中的作用

2.1 BTK與趨化因子受體信號傳導 生化分析和體外黏附和遷移測定已經(jīng)確定BTK參與趨化因子受體途徑，其對于B細胞運輸，組織歸巢和體內(nèi)平衡是必需的。BTK是趨化因子受體CXCR4和CXCR5的關鍵信號傳導因子[33]。由骨髓和生發(fā)中心的基質(zhì)細胞高度表達的CXC-趨化因子配體12(CXCL12)誘導BTK活化，最可能是通過BTK和CXCR4連接的異源三聚體G蛋白亞基之間的直接相互作用。Gα和Gβγ亞基都可以直接結合BTK的PH結構域和相鄰的TH結構域。因為在缺乏LYN或SYK的B細胞中發(fā)現(xiàn)CXCL12控制的遷移減少，所以可以推測這些激酶在CXCR4連接后激活BTK[34]。在SYK抑制劑的存在下，在Y551誘導CXCL12誘導BTK磷酸化的發(fā)現(xiàn)證實了這一點。在體外實驗中，依魯替尼可以抑制MCL和CLL細胞中CXCL12誘導和CXCL13誘導的PLCγ2、ERK1、ERK2、JNK和AKT的磷酸化，以及細胞黏附和遷移，這與BTK在趨化因子受體信號傳導中起關鍵作用的觀點一致[35]。BTK在體內(nèi)趨化因子信號傳導中的作用首先通過小鼠中BTK缺陷型B細胞的過繼轉(zhuǎn)移實驗證明，其顯示B細胞歸巢至淋巴結特別受影響[34]。

2.2 BTK和TLR信號通路 BTK在TLR信號中的作用首先通過發(fā)現(xiàn)BTK缺陷型B細胞的增殖響應于TLR4配體細菌脂多糖(LPS)而降低。TLR信號傳導誘導下游轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，激活蛋白1(AP1)和干擾素調(diào)節(jié)因子3(IRF3)其在B細胞中導致活化標志物的上調(diào)、增殖、抗體分泌、類別轉(zhuǎn)換重組和產(chǎn)生促炎細胞因子。BTK可與大多數(shù)TLR的細胞質(zhì)Toll/IL-1受體(TIR)結構域以及下游銜接子MyD88，TRIF和MyD88銜接子樣蛋白(MAL)和IL-1R相關激酶1(IRAK1)直接相互作用[36]。TLR9和BCR刺激可以協(xié)同誘導IL-6的產(chǎn)生，因此BTK是自噬體樣區(qū)室中TLR9和BCR共定位所必需的。由于BCR信號傳導在細胞表面開始并且當其傳遞至細胞內(nèi)區(qū)室時繼續(xù)激活MAPK，可以推測TLR和BCR信號傳導通過BTK互連[37]。

3 BTK缺陷病

3.1 X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA) XLA是原發(fā)性免疫缺陷病(PIDs)的遺傳形式之一。它是由BTK基因突變引起的，導致骨髓內(nèi)B細胞的發(fā)育和成熟缺陷，外周血中成熟B細胞顯著減少或完全缺失。XLA患者中的前B細胞體積小，與BTK在誘導或其增殖中的基本功能一致[38-39]。由于缺乏成熟的B細胞，XLA患者血清中所有主要免疫球蛋白(Ig)的水平顯著降低，因此會遭受嚴重和慢性細菌感染。XLA患者在其循環(huán)中具有<1%的正常B細胞數(shù)量，導致明顯缺乏漿細胞，因此外周血中所有亞類的Igs水平非常低[40]。Mirsafian等[41]利用深度高通量RNA測序(RNA-Seq)方法，發(fā)現(xiàn)BTK突變可能導致先天免疫系統(tǒng)的失調(diào)，并增加XLA患者單核細胞中細胞凋亡的易感性。通過分析該疾病的雌性攜帶者中循環(huán)B細胞的X染色體失活狀態(tài)，顯示XLA的發(fā)育缺陷是B細胞譜系固有的。載體表現(xiàn)出突變體BTK基因?qū)染色體的單側失活，表明在活性X染色體上具有缺陷BTK等位基因的B譜系細胞具有選擇性缺陷。因此，XLA的女性攜帶者是健康的并且沒有表現(xiàn)出免疫異常[42-43]。

在母體給予的Ig消失后，男孩患者通常在上呼吸道或下呼吸道中出現(xiàn)嚴重或復發(fā)的包囊細菌感染，主要是中耳炎、鼻竇炎和肺炎，少部分會患腦膜炎[44-45]。病毒感染通常不會引起XLA的異常問題，因為T細胞和NK細胞功能正常。XLA患者終生且完全依賴抗生素和靜脈或皮下Ig替代療法[46]。

3.2 小鼠的X連鎖免疫缺陷(Xid) Xid 表型的CBA/N小鼠的免疫缺陷是由單個保守蛋白酪氨酸激酶BTK結構改變引起的遺傳疾病，其特征是骨髓中B細胞發(fā)育前的部分阻斷，外周成熟B細胞數(shù)量的中度減少，淋巴器官IgM和IgG3的循環(huán)抗體滴度低[47]。與XLA相反，表達R28C-BTK突變的Xid小鼠或在BTK基因中具有靶向破壞的小鼠僅表現(xiàn)出輕度B細胞病癥。與野生型小鼠的B細胞相比， BTK缺陷型小鼠中的外周B細胞具有明顯的存活劣勢[48-49]。BTK缺陷型小鼠對T細胞非依賴性Ⅱ型抗原無反應，與野生型同窩小鼠相比，抗原特異性血清IgM和IgG3水平顯著降低，對T細胞依賴性抗原的初級反應也受到損害[50]。

Xid小鼠對PR8流感感染的免疫反應相對正常。X-31流感病毒鼻內(nèi)感染BTK缺陷小鼠和同窩野生型小鼠，發(fā)現(xiàn)二者病毒清除率相當。在流感感染后，野生型小鼠的肺中B-1細胞數(shù)量增加，而在幼稚BTK缺陷小鼠中，肺和胸膜腔中不存在B-1細胞，并且在流感感染后不誘導B-1細胞[51]。

BTK缺陷的Xid表型還可導致對各種病原體的易感性降低，與WT對照相比，感染肺炎支原體的Xid小鼠顯示出存活率增加和組織損傷減少，可能是因為它們未能產(chǎn)生破壞性抗原-抗體反應[52]。

4 BTK抑制對疾病的治療

4.1 Waldenstr?m巨球蛋白血癥(WM) WM以其發(fā)現(xiàn)者命名，是一種罕見的淋巴增生性疾病，其特征是骨髓和其他器官中淋巴漿細胞淋巴瘤細胞的惡性積聚，以及血清中單克隆IgM副蛋白的存在[53]。WM是一種異質(zhì)性疾病，可出現(xiàn)血細胞減少、淋巴結腫大、肝脾腫大、高粘血癥、神經(jīng)病變、冷球蛋白血癥或淀粉樣變性。盡管WM患者往往存活數(shù)年，甚至數(shù)十年，病情無法治愈，并且絕大多數(shù)患者的疾病過程表現(xiàn)為影響患者生活質(zhì)量和日常生活活動的癥狀性疾病復發(fā)[54]。

在WM患者中，MyD88中常見的L265P點突變導致MyD88的組成型活性形式，且BTK也具有誘導活性，盡管所涉及的機制仍不清楚。最近顯示MyD88L265P與WM細胞中的磷酸化BTK結合，這表明BTK可能在這些細胞中的MyD88L265P中具有直接作用[55]。

依魯替尼治療WM細胞可消除MyD88L265P-BTK相關性并降低NF-κB活化。在兩種WM細胞系和原代WM細胞中，當IRAK1和IRAK4也被抑制時，依魯替尼誘導細胞凋亡并增加細胞凋亡水平。因此，依魯替尼治療MyD88L265P突變WM細胞的功效可能完全依賴于NF-κB活化的消除[56]。

4.2 慢性淋巴細胞白血病(CLL) CLL的特征在于血液中非增殖性單克隆CD5+成熟B細胞的積累。CLL B細胞通常具有低表面IgM表達并顯示對BCR連接的無反應性反應，這表明慢性BCR內(nèi)化和信號轉(zhuǎn)導[57]。一些發(fā)現(xiàn)表明BTK信號傳導基本上有助于CLL的啟動或維持。在CLL小鼠模型中，BTK缺乏使腫瘤形成消失，而轉(zhuǎn)基因BTK過表達增加腫瘤發(fā)生率和總體死亡率[8]。體外用依魯替尼治療，可以減少CLL細胞的存活和增殖，消除了BCR刺激的AKT和ERK磷酸化，以及VCAM1介導的黏附和淋巴細胞胞質(zhì)蛋白1(LCP1)的表達，是F肌動蛋白交聯(lián)分子，對CXCL12介導的遷移至關重要[35]。

BTK的抑制干擾多種途徑，這些途徑對于CLL細胞存活，增殖和體內(nèi)遷移可能是重要的。BTK信號傳導可能支持CLL細胞向淋巴結中的增殖中心遷移，因為體外伊布魯尼治療CLL細胞有效阻斷CXCL12誘導的和CXCL13誘導的遷移。此外，當與B細胞激活因子(BAFF)、腫瘤壞死因子(TNF)、IL-6、IL-4和CD40L一起培養(yǎng)時，依魯替尼處理的CLL細胞在體外顯示出降低的活力，這表明BTK抑制可能抵消促存活因子在CLL微環(huán)境中的作用。當CLL細胞與護士細胞(NLCs)共培養(yǎng)時，CLL細胞存活，增殖和CCL3和CCL4產(chǎn)生的減少也表明了破壞淋巴結微環(huán)境中共刺激反饋的可能性[58]。

4.3 套細胞淋巴瘤(MCL) MCL顯著偏向的BCR譜表表明抗原刺激在其發(fā)病過程中起著至關重要的作用，但所涉及的抗原是未知的。在有限的患者組中觀察到LYN、SLP65、SYK和PKCβ的組成型磷酸化，提示BCR信號傳導的促存活作用。此外，發(fā)現(xiàn)SYK基因和SYK蛋白過表達，并且MCL細胞顯示NF-κB和AKT的組成性激活，這可能反映BCR或TLR信號的激活[59]。BTK在MCL中顯示出高表達，并且在未刺激的原代MCL細胞中觀察到Y223處的BTK自身磷酸化增加。依魯替尼治療原代MCL細胞或細胞系導致活力降低，以及在BCR活化或響應CXCR4或CXCR5時黏連和遷移受損。接受間歇性或連續(xù)依魯替尼治療的MCL患者分別有復發(fā)性淋巴細胞增多癥或單次淋巴細胞增多癥[60]。

4.4 多發(fā)性骨髓瘤 多發(fā)性骨髓瘤細胞來源于不再在其細胞表面表達BCR的漿細胞。為了存活和增殖，多發(fā)性骨髓瘤細胞似乎依賴于由增加的破骨細胞活性和骨重建產(chǎn)生的信號。骨髓基質(zhì)細胞，破骨細胞和成骨細胞為多發(fā)性骨髓瘤細胞提供關鍵的激活和歸巢信號，例如增殖誘導配體(APRIL)、IL-6和CXCL12[61]。

在小鼠中，BTK和TEC對于成骨細胞形成是必不可少的，其由NF-κB配體的受體活化劑(RANKL)誘導。與此觀察結果一致，依魯替尼阻斷RANKL誘導的BTK和下游PLCγ2的磷酸化，并通過骨吸收活性測量體外抑制人破骨細胞功能。在來自患有多發(fā)性骨髓瘤的患者的破骨細胞或骨髓基質(zhì)細胞中，依魯替尼下調(diào)腫瘤支持因子的產(chǎn)生，包括CCL3、轉(zhuǎn)化生長因子β、APRIL和CXCL12。依魯替尼阻斷了CXCL12誘導的多發(fā)性骨髓瘤細胞的黏附和遷移，并減少了由IL-6引發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤細胞生長和存活[62]。依魯替尼還抑制了多發(fā)性骨髓瘤樣細胞在體外形成集落的潛力，可以想象這種藥物也可能破壞多發(fā)性骨髓瘤細胞中的BTK信號傳導。多發(fā)性骨髓瘤細胞中的BTK抑制也可能阻斷涉及疾病進展的其他途徑，因為多發(fā)性骨髓瘤中的TLR信號傳導可能增加疾病進展[63]。

4.5 自身免疫性疾病 類風濕性關節(jié)炎(RA)是一種使人衰弱的全身性自身免疫性疾病，其特征在于在受影響的關節(jié)中循環(huán)自身抗體、滑膜炎癥、血管翳形成以及軟骨和骨質(zhì)破壞[64]。已經(jīng)進行了幾項研究以研究BTK抑制在動物模型中的自身免疫中的功效。

依魯替尼在人B細胞中選擇性地阻斷BCR信號傳導，但不影響T細胞受體(TCR)信號傳導。Chang等[65]通過對依魯替尼在體內(nèi)疾病模型中的作用研究了其在關節(jié)炎中的作用機制。依魯替尼治療在CIA模型和CAIA模型中降低了在該模型中起重要作用的促炎細胞因子和趨化因子，包括滑膜和血清中IL-6、IL-1β、IL-17、TNF-α、KC和IFN-γ的水平；對關節(jié)滑膜炎、血管翳形成、軟骨和骨破壞的有效抑制，并且觀察到BCR介導的B淋巴細胞增殖和功能的顯著抑制。RN486是BTK的選擇性可逆抑制劑[66]，在體外處理限制了人和鼠B細胞中CD69的上調(diào)以及向漿細胞的分化。它還限制了PBMC-B細胞共培養(yǎng)系統(tǒng)中體外IL-6和IL-2的產(chǎn)生。這表明BTK抑制也可以影響B(tài)細胞的細胞因子產(chǎn)生，盡管所涉及的途徑仍有待闡明。

除類風濕性關節(jié)炎外，還在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)模型中研究了BTK抑制劑的功效。在患有狼瘡的MRL.lpr/lpr小鼠中，用依魯替尼治療限制了蛋白尿和血尿素氮水平的升高，說明腎功能障礙或損傷得到了保護。在該模型中，自身抗體和免疫復合物的形成對于疾病是必需的，并且在依魯替尼治療后血清抗dsDNA抗體水平降低[9]。依魯替尼在B6.Sle1/B6.Sle1.Sle3狼瘡易感小鼠發(fā)病前給藥，降低了其自身反應性IgG但不降低IgM的水平，小鼠脾臟大小和脾細胞數(shù)量顯著降低。這是由于活化的B細胞、GC B細胞和血漿母細胞，間接限制了CD4+和CD8+T細胞的活化，且巨噬細胞，樹突細胞和嗜中性粒細胞未受影響，這表明依魯替尼單獨在B細胞中的作用足以抑制T細胞。與未處理的對照相比，處理的小鼠表現(xiàn)出腎損傷明顯減少[10]。RN486在NZB×NZW狼瘡小鼠疾病發(fā)作后，與未給藥治療的對照相比，停止了蛋白尿的進展并且降低了腎臟中IgM、IgG和C3以及巨噬細胞浸潤的沉積。RN486抑制了B細胞活化，并且dsDNA特異性IgG漿細胞的數(shù)量減少，導致抗dsDNA抗體的血清水平降低，而不影響總漿細胞數(shù)量[67]。

以上數(shù)據(jù)表明，通過靶向不同病理途徑抑制BTK，可以抑制或預防不同自身免疫模型中的疾病癥狀。

5 結論與展望

在這篇綜述中，我們概述了我們目前對BTK信號通路的研究進展，以及BTK缺陷疾病與BTK抑制劑能夠有效治療的相關疾病。

近年來在確定BTK抑制劑的作用機制方面取得了很大進展，BTK參與不同的病理機制，現(xiàn)在看來很可能在很多情況下BTK抑制對腫瘤進展的影響是由B細胞上的各種受體和對微環(huán)境刺激的反應產(chǎn)生的信號的復雜相互作用的結果。因此，對惡性腫瘤中基因組畸變背景下BTK信號傳導的致癌作用的新見解對于優(yōu)化BTK靶向治療劑的使用是至關重要的。需要更多的研究來了解哪些患者從哪種特定化合物中獲益最多。高通量組合篩查策略應有助于確定可以優(yōu)先用于臨床研究的依魯替尼組合。預期這種組合方案通過阻止對BTK抑制的抗性的發(fā)展和避免終身用抑制劑治療而產(chǎn)生持久的反應。

我們已經(jīng)討論了BTK在自身免疫病理學中的潛在意義。然而，目前尚不清楚BTK蛋白是否在各種外周血B細胞亞群中差異表達，或者在自身免疫的情況下其在B細胞中的表達或活性是否增加。來自自身免疫動物模型中BTK抑制的有希望的數(shù)據(jù)表明，BTK的藥理學調(diào)節(jié)可以為治療B細胞分化中的自身免疫BTK信號傳導和RA和SLE等自身免疫疾病提供有效的新治療策略。