羥氯喹之爭

南方周末記者　王江濤

羥氯喹通常被用于預(yù)防和治療瘧疾?！±钸h(yuǎn)　?　攝

羥氯喹這款有著半個(gè)多世紀(jì)歷史的老藥在近一個(gè)月的時(shí)間里面臨著如此多的爭議，成為全球抗疫中科學(xué)專業(yè)性遭受侵蝕的又一個(gè)縮影。

對(duì)恐懼而無助的人而言，救命稻草所傳遞出的希望具有獨(dú)特的影響力。新型冠狀病毒肺炎全球確診感染案例已在2020年4月中旬突破200萬，但一直沒有治療的特效藥，世界各地的科學(xué)家主要根據(jù)既往研究對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)的現(xiàn)成藥物進(jìn)行篩選，然后在需要治療的新型冠狀病毒肺炎感染者中進(jìn)行試驗(yàn)，以尋找療效更好的藥。

自1月以來，原本用于抗流感病毒的法匹拉韋，治艾滋病的洛匹那韋和利托那韋等，都被寄予希望納入不少治療試驗(yàn)，尚未被批準(zhǔn)的抗病毒藥物瑞德西韋也因?yàn)槌醪斤@示出抗新型冠狀病毒療效，而獲得世界各地科學(xué)家的關(guān)注，被納入臨床試驗(yàn)。在各種正進(jìn)行的現(xiàn)成藥物治療新型冠狀病毒肺炎的試驗(yàn)中，原本用于抗瘧疾的藥物羥氯喹（hy-droxychloroquine）自3月底以來獲得了最大的爭議和關(guān)注。

2020年3月21日，美國總統(tǒng)特朗普在自己的推特上公開推薦羥氯喹，稱它有望成為醫(yī)藥史上一個(gè)最大的游戲規(guī)則改變者，隨后又在新聞發(fā)布會(huì)上多次推薦這款藥物，但與之相對(duì)的是，包括美國國家過敏和傳染病研究所所長安東尼·福奇在內(nèi)的很多科學(xué)家都認(rèn)為將羥氯喹認(rèn)定為治療新型冠狀病毒肺炎的特效藥并大加推廣證據(jù)尚且不足。

受爭議的力推

即便如此，特朗普的力推還是產(chǎn)生了極大的政治能量。美國食品藥品監(jiān)督管理局3月28日批準(zhǔn)了羥氯喹和氯喹的緊急使用授權(quán)。在美國，緊急使用授權(quán)的制度通常用于應(yīng)對(duì)新發(fā)傳染病，比如檢測試劑。這樣在常規(guī)審批之外，實(shí)現(xiàn)對(duì)醫(yī)藥用品的緊急授權(quán)。盡管羥氯喹等不屬于新藥，不緊急授權(quán)也可使用，但最新授權(quán)賦予醫(yī)療專業(yè)人員使用國家戰(zhàn)略儲(chǔ)備庫中的羥氯喹和氯喹等治療新型冠狀病毒肺炎COVID-19病人，這意味著將有大量的羥氯喹被分到醫(yī)院參與救治病人，擴(kuò)大該藥的使用范圍。

而曾應(yīng)對(duì)過H1N1和埃博拉等疫情的前美國食品藥品監(jiān)督管理局官員瑪格麗特·漢貝格（Margaret Hamburg）在接受《科學(xué)》雜志的采訪中就指出，最新的緊急使用授權(quán)令人驚訝且擔(dān)心，因?yàn)樗陀谝酝委熕幬锏氖跈?quán)標(biāo)準(zhǔn)，缺乏有效的臨床治療數(shù)據(jù)?，敻覃愄亍h貝格認(rèn)為，想在疫情期間傳遞希望的這種想法雖然可以理解，但在鼓勵(lì)大規(guī)模使用之前，還是應(yīng)該有更多的證據(jù)才行。

科學(xué)家擔(dān)心在缺乏可靠證據(jù)的情況下，大規(guī)模推廣羥氯喹的使用，不僅療效無法保證，有副作用的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)干擾已經(jīng)和將要進(jìn)行的藥物試驗(yàn)。因?yàn)橐环N已經(jīng)被藥品監(jiān)管部門官方認(rèn)可有效且獲得總統(tǒng)推薦的藥品的試驗(yàn)，對(duì)很多信任官方說法的普通人而言，可能會(huì)顯得沒有必要，對(duì)正接受治療而又參與了藥物試驗(yàn)的感染者而言，讓他服用安慰劑而不是羥氯喹也似乎會(huì)有倫理問題。而這種對(duì)羥氯喹的壓倒性的肯定，也很難不對(duì)后面試驗(yàn)的結(jié)果產(chǎn)生外在壓力。

對(duì)個(gè)人而言，盛贊以及大力推薦羥氯喹也可能有不可控的影響。羥氯喹被用于治療瘧疾已有超過半個(gè)世紀(jì)的歷史，與之功能相似但毒性更強(qiáng)的氯喹歷史更為久遠(yuǎn)，可以追溯到二戰(zhàn)以前。在新型冠狀病毒肺炎疫情發(fā)生前，羥氯喹最常被用于預(yù)防和治療瘧疾。對(duì)當(dāng)?shù)夭涣餍携懠驳娜藖碚f，羥氯喹的使用主要是在進(jìn)入瘧疾高發(fā)地前后作預(yù)防用，主要是非洲、南亞以及南美洲北部等一些地方，一般建議在進(jìn)入這些瘧疾高發(fā)地前至少一周就應(yīng)每周服一劑羥氯喹。在旅行期間和離開后連續(xù)4周內(nèi)也應(yīng)每周服一次。

此外，羥氯喹也被用于治療像紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病。同時(shí)存在像頭疼、腹瀉、皮疹、惡心等副作用，對(duì)心律不齊、視力低下和銀屑病等問題的人可能有明顯影響。然而，在疊加了新型冠狀病毒肺炎風(fēng)險(xiǎn)的情況下，官方推薦令羥氯喹的療效和副作用到底會(huì)碰撞出什么樣的結(jié)果，越來越成為一個(gè)牽動(dòng)人心的謎題。而已經(jīng)確定的是，藥品短缺的事情馬上發(fā)生了，紅斑狼瘡等患者買藥變得困難，羥氯喹及其原料也成了醫(yī)藥市場被競相搶奪的新品。

有限的證據(jù)

所有這一切爭議都要追溯到3月20日《國際抗菌劑雜志》（Inter-national Journal of Antimicro-bial Agents）發(fā)表的一篇臨床試驗(yàn)研究，正是在這篇論文發(fā)表后的第二天，特朗普引用它宣布羥氯喹和阿奇霉素組合起來用，有希望成為治療新型冠狀病毒肺炎的“改變游戲規(guī)則”的藥物。

法國馬賽地中海大學(xué)的傳染病學(xué)家迪迪?！だ瓰鯛枺―idier Raoult）領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。他們按每天600毫克的劑量給20個(gè)確診的COVID-19病人治療，根據(jù)臨床表現(xiàn)還給一部分人加了阿奇霉素，這是一種可以治療呼吸道感染的常用抗菌藥。觀察6天后，測這些人的鼻咽拭子病毒載量。作為對(duì)照，還測了16個(gè)未接受羥氯喹治療的病人同一時(shí)間段內(nèi)的病毒載量變化。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這16個(gè)控制組病人6天后轉(zhuǎn)陰的比例僅為12.5%，而專門接受羥氯喹治療的14個(gè)人轉(zhuǎn)陰的比例高達(dá)57.1%，對(duì)于同時(shí)還用了阿奇霉素的6個(gè)人，6天后轉(zhuǎn)陰的比例更是高達(dá)100%。研究者據(jù)此認(rèn)為羥氯喹治療新型冠狀病毒肺炎有顯著的效果，合并用阿奇霉素效果更佳。特朗普在引用這一結(jié)論時(shí)，不忘提醒食藥監(jiān)局和疾控中心要行動(dòng)快一點(diǎn)。

在特朗普對(duì)該療法的強(qiáng)力宣傳下，羥氯喹治療新冠的這一說法很快也遭到強(qiáng)烈質(zhì)疑。最核心的質(zhì)疑回歸到這項(xiàng)最新研究的質(zhì)量上，比如指其沒有隨機(jī)對(duì)照、樣本量小、可能存在混雜等。更多的質(zhì)疑則針對(duì)特朗普在有限證據(jù)下大力推廣一個(gè)療效存疑的藥，是對(duì)人們的不負(fù)責(zé)，此外還導(dǎo)致一直依賴該藥的其他類型疾病患者出現(xiàn)藥物短缺的困境。

這種政治與科學(xué)的撕裂，進(jìn)入4月，更具戲劇化。主辦《國際抗菌劑雜志》的國際抗菌化療學(xué)會(huì)(ISAC)發(fā)表公開聲明對(duì)該文章的出版表達(dá)關(guān)切，認(rèn)為這篇論文不符合學(xué)會(huì)的預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)，尤其缺乏對(duì)樣本遴選標(biāo)準(zhǔn)和病人如何分類的解釋，這可能會(huì)影響到病人的安全。學(xué)會(huì)還回應(yīng)了該文作者之一是期刊主編的問題，認(rèn)為主編已回避了同行評(píng)議的過程，并未違反評(píng)審規(guī)則。

盡管如此，4月11日，國際抗菌化療學(xué)會(huì)還是聯(lián)合了該期刊的出版商愛思唯爾共同發(fā)表聲明，將對(duì)這篇評(píng)議程序合規(guī)的論文進(jìn)行額外的同行評(píng)議，以確定這些研究內(nèi)容是否值得關(guān)注。這些科學(xué)共同體內(nèi)部的爭論在一定程度上已經(jīng)動(dòng)搖了羥氯喹作為“游戲規(guī)則改變者”相關(guān)政策的可靠性。但截至4月21日，額外同行評(píng)議的結(jié)論尚未公布，該爭議論文仍以提前在線出版的形式在官網(wǎng)上可以開放獲取。

羥氯喹的連鎖反應(yīng)

憑借這篇論文，主要研究者迪迪?！だ瓰鯛栐诜▏艿饺藗兊淖放酢@羥氯喹的爭論變得極具政治化，不僅有美國總統(tǒng)的大力肯定，法國總統(tǒng)馬克龍4月9日還親自前往馬賽會(huì)見迪迪?！だ瓰鯛?，向他了解治療新型冠狀病毒肺炎藥物的研究情況。為了更容易地用到這個(gè)給人帶來希望的羥氯喹，法國甚至有數(shù)十萬人聯(lián)署請(qǐng)?jiān)?。?jù)《科學(xué)》雜志報(bào)道，當(dāng)?shù)氐拿裾{(diào)機(jī)構(gòu)6日發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，超過一半的人都相信氯喹可以有效治療新型冠狀病毒肺炎。這給醫(yī)生帶來很大壓力。

而另一面，盡管證據(jù)是不充分的，但并不影響一些地方的政府將收集和分發(fā)羥氯喹當(dāng)做一項(xiàng)抗疫成績。比如，羥氯喹生產(chǎn)大國印度應(yīng)他國請(qǐng)求有限度地出口該藥品，被認(rèn)為調(diào)節(jié)了抗疫中的國際關(guān)系。至4月中旬，美國已有數(shù)千萬劑的羥氯喹從國家戰(zhàn)略儲(chǔ)備庫送往各地。但由于醫(yī)療專家們對(duì)該藥廣泛使用后效果的不確定及擔(dān)憂，在科學(xué)討論外，社會(huì)各界對(duì)該藥的使用也呈現(xiàn)出不同的態(tài)度。

早在3月31日，《內(nèi)科醫(yī)學(xué)年鑒》（Annals of Internal Medi-cine）就發(fā)文建議醫(yī)生們注意采取保障措施，以應(yīng)對(duì)該藥短期內(nèi)短缺的情況，尤其防止風(fēng)濕性疾病和紅斑狼瘡等疾病患者的藥物中斷的風(fēng)險(xiǎn)。另外，因?yàn)橥耆珱]有數(shù)據(jù)支持羥氯喹和氯喹可以預(yù)防COVID-19，應(yīng)避免將諸如此類的缺乏依據(jù)的療法介紹給公眾，相反，應(yīng)清楚介紹當(dāng)前試驗(yàn)中的不確定性。

不過，困惑和沖突依然是存在的。4月14日，特朗普在白宮接見新型冠狀病毒肺炎康復(fù)者時(shí)，就有感染者感謝他說多虧羥氯喹救了自己的命。另一方面，也有紐約的感染者在服用了總統(tǒng)推薦的羥氯喹和阿奇霉素組合藥后觸發(fā)心臟疾病死亡。為避免一些人為預(yù)防新型冠狀病毒肺炎而服用羥氯喹所帶來的不良影響，美國航空管理部門禁止飛行員服藥兩天內(nèi)飛行。美國心臟協(xié)會(huì)、印度心律協(xié)會(huì)等也都發(fā)布指南，警惕人們注意羥氯喹可能會(huì)給一些人造成致命的心律失常等，增加猝死的風(fēng)險(xiǎn)。與這種混亂的認(rèn)識(shí)局面賽跑的，還有更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

有限證據(jù)再受挑戰(zhàn)

更大規(guī)模的對(duì)照臨床試驗(yàn)有望減少相關(guān)的爭議。紐約大學(xué)3月底開始的一項(xiàng)致力于探究羥氯喹對(duì)COVID-19是否有預(yù)防效果的研究，預(yù)計(jì)研究樣本將達(dá)到2000人。而根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，截止到4月21日，正在進(jìn)行的與羥氯喹和COVID-19相關(guān)的試驗(yàn)就有近60項(xiàng)。

在未來幾周，很可能會(huì)有更多證據(jù)出現(xiàn)，可能是支持羥氯喹的效用，也可能發(fā)現(xiàn)它用處不大，現(xiàn)在還沒有人能夠下定論。但在繼中國、法國有試驗(yàn)率先得出羥氯喹治療新冠有效的結(jié)論后，最近在爭議中，多項(xiàng)新發(fā)布的研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹在治療COVID-19上面效果很可能不明顯。

4月14日，法國科學(xué)家在預(yù)印本網(wǎng)站medRxiv上發(fā)布的一項(xiàng)包含了181名新型冠狀病毒肺炎病人的對(duì)照研究，利用常規(guī)護(hù)理數(shù)據(jù)對(duì)比羥氯喹的效果。其中有近一半的人在入院48小時(shí)內(nèi)服用了羥氯喹，每天劑量600毫克。他們發(fā)現(xiàn)，在7天的時(shí)間內(nèi)，兩組病人的病死率合并進(jìn)ICU的比例都大約是20%，發(fā)展成重癥的比例也差不多，也就是說，羥氯喹的療效缺乏證據(jù)支持。相反，還發(fā)現(xiàn)8個(gè)服用了羥氯喹的病人心電圖明顯變得異常而不得不放棄繼續(xù)服用。

此外，一項(xiàng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院的研究人員差不多同一時(shí)期發(fā)布在medRxiv上的研究，通過150名COVID-19病人治療效果的對(duì)比，認(rèn)為服用羥氯喹的病人并沒有更高的轉(zhuǎn)陰率，反而不良反應(yīng)顯著更多，羥氯喹的效果主要被發(fā)現(xiàn)是能減緩臨床癥狀。4月21日，一項(xiàng)來自美國醫(yī)院的回顧性數(shù)據(jù)更是發(fā)現(xiàn)用羥氯喹治療會(huì)有更高的死亡率，來自南卡羅來納大學(xué)的研究者對(duì)比了368個(gè)感染者經(jīng)歷不同治療方案后的效果，只用羥氯喹治療的人死亡率高達(dá)27.8%，合并用羥氯喹和阿奇霉素治療的人死亡率為22.1%，不用羥氯喹治療的組死亡率為11.4%。

medRxiv上發(fā)布的研究都尚未經(jīng)過同行評(píng)議，并不代表確定的結(jié)論，不過，這些集中發(fā)布的研究至少顯示對(duì)羥氯喹的過分推崇是不妥當(dāng)?shù)?。而自特朗普隆重推薦羥氯喹一個(gè)月之后的4月21日，美國國立衛(wèi)生研究院的COVID-19治療指南中已經(jīng)明確指出，用或不用羥氯喹、氯喹的證據(jù)都是不充分的，目前沒有用于治療的特效藥，包括補(bǔ)充氧氣等措施在內(nèi)，最終的治療方案決定權(quán)還在醫(yī)生和病人自己手里。

對(duì)于藥品而言，不論是前期研發(fā)還是后期的臨床試驗(yàn)，都可能耗時(shí)很久。在治療新型冠狀病毒肺炎問題上，羥氯喹這款有著半個(gè)多世紀(jì)歷史的老藥在近一個(gè)月的時(shí)間里面臨著如此多的爭議，成為全球抗疫中科學(xué)專業(yè)性遭受侵蝕的又一個(gè)縮影。它反映出一些政治領(lǐng)導(dǎo)人在應(yīng)對(duì)這場罕見疫情時(shí)的焦慮，在迫切想傳遞正能量的時(shí)候，與科學(xué)所追求的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膬r(jià)值觀產(chǎn)生了沖突。而沖突如何收?qǐng)?，將體現(xiàn)出一個(gè)社會(huì)系統(tǒng)自我修復(fù)的能力。