羅匹尼羅治療帕金森病有效性和安全性Meta分析

翟明月，張 碩，姜立剛

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種好發(fā)于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，患病后嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時(shí)給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著對(duì)帕金森病發(fā)病機(jī)制的深入研究，越來(lái)越多的抗帕金森病藥物應(yīng)用于臨床治療[1～3]。以往的多巴胺受體激動(dòng)劑多為受體的部分激動(dòng)劑，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)非麥角類受體激動(dòng)劑普拉克索及泰舒達(dá)(鹽酸吡貝地爾)應(yīng)用較多，而羅匹尼羅作為新一代非麥角堿類選擇性多巴胺D2/D3受體激動(dòng)劑，于1996年首次在英國(guó)上市，于1998年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于PD治療，具有獨(dú)特的藥理學(xué)作用，其半衰期長(zhǎng)、可持久作用于多巴胺受體、減少服藥的次數(shù)與藥物劑量，因此研究羅匹尼羅治療帕金森病的有效性和安全性對(duì)于臨床用藥具有重要的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 利用計(jì)算機(jī)檢索荷蘭醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(Embase)美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書(shū)館醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)(Pubmed)、考克蘭圖書(shū)館(Cochrane Library)、中國(guó)知網(wǎng)學(xué)術(shù)論文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普期刊網(wǎng)，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為：“Ropinirole”、“Parkinson’s Disease”；中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞均為：“羅匹尼羅”、“帕金森病”。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有納入者性別、年齡、國(guó)籍均不限，且符合英國(guó)腦庫(kù)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)(UKPDS)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病學(xué)組的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)研究結(jié)果包括至少一個(gè)終點(diǎn)：帕金森病統(tǒng)一評(píng)定量表UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ及不良反應(yīng)。(3)以人為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征。(2)病史中曾有腦部立體定向手術(shù)及蒼白球毀損術(shù)后。(3)合并有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病及精神障礙患者。(4)原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，樣本交代不清或不全。

1.3 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，分別檢索出中文文獻(xiàn)113篇，英文文獻(xiàn)619篇，總計(jì)732篇文獻(xiàn)。通過(guò)瀏覽題目、閱讀摘要并排除重復(fù)文獻(xiàn)，最終納入12項(xiàng)研究[4～15]，共3341例患者，其中試驗(yàn)組1855例，對(duì)照組1486例(見(jiàn)表1)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)員分別獨(dú)立完成數(shù)據(jù)的提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)，然后相互檢查，如果意見(jiàn)不一致則可與第三位評(píng)價(jià)員探討解決。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具[16](Cochrane collaboration’s tool for assessing risk of bias)來(lái)進(jìn)行，每個(gè)項(xiàng)目被劃分為“低度偏倚”、“不清楚”及“高度偏倚”。“低度偏倚”表示不存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，在Cochrane評(píng)價(jià)量表上以綠色區(qū)表示；“不清楚”表示評(píng)價(jià)員無(wú)法對(duì)其進(jìn)行判斷是否存在偏倚，在Cochrane評(píng)價(jià)量表上以黃色區(qū)表示；“高度偏倚”表示存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，在Cochrane評(píng)價(jià)量表上以紅色區(qū)表示，見(jiàn)圖1。

1.5 數(shù)據(jù)提取 提取參與試驗(yàn)的病例數(shù)、性別比例、平均年齡及霍恩雅爾分期(Hoehn-Yahr scale，H-Y)、治療劑量及療程。結(jié)局指標(biāo)：統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表第II部分(UPDRS Ⅱ)的日常生活活動(dòng)能力總評(píng)分相對(duì)基線的變化；第III部分(UPDRS Ⅲ)的運(yùn)動(dòng)功能檢查總評(píng)分相對(duì)基線的變化；反應(yīng)者病例數(shù)，以及實(shí)驗(yàn)中經(jīng)羅匹尼羅治療后不良事件發(fā)生率，如頭暈、惡心、嘔吐、嗜睡、失眠、幻覺(jué)、運(yùn)動(dòng)障礙、體位性低血壓等，進(jìn)而對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行判定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行 Meta分析。連續(xù)型變量采用平均差(mean difference，MD)或加權(quán)均數(shù)差 (weighted mean difference，WMD)，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度 (relative risk，RR)為療效分析所使用的統(tǒng)計(jì)量，以95%可信區(qū)間 (confidence interval，CI)表示各效應(yīng)量。數(shù)據(jù)的異質(zhì)性采用I2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí) (I2<50%)采用固定效應(yīng)模型；存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí) (I2≥50%)采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算總結(jié)果。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析和敏感性分析明確異質(zhì)性原因。數(shù)據(jù)分析結(jié)果以森林圖展示，發(fā)表偏倚通過(guò)漏斗圖展示。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2 Meta分析結(jié)果

2.1 PD患者中羅匹尼羅組與安慰劑組UPDRS Ⅱ相對(duì)基線的變化 3篇文獻(xiàn)報(bào)道了PD患者應(yīng)用羅匹尼羅或安慰劑治療前與治療后UPDRS Ⅱ評(píng)分變化的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(P=0.06，I2=64%)表明各研究的結(jié)果間具有中度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，再行敏感性分析剔除單項(xiàng)研究，其中剔除Pahua的研究后異質(zhì)性(P=0.63，I2=0%)，此時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。由于納入文獻(xiàn)過(guò)少，未行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組治療前與治療后UPDRS Ⅱ評(píng)分降低明顯高于安慰劑組(MD=-1.87，95%CI-2.47～-1.27，P<0.00001)(見(jiàn)圖2)，可認(rèn)為羅匹尼羅對(duì)比安慰劑治療PD其療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 PD患者中羅匹尼羅組與安慰劑組UPDRS Ⅲ相對(duì)基線的變化 4篇文獻(xiàn)報(bào)道了PD患者應(yīng)用羅匹尼羅或安慰劑治療前與治療后UPDRS Ⅲ評(píng)分變化的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示(P=0.56，I2=0%)，表明各研究的結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。由于納入文獻(xiàn)過(guò)少，未行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組治療前與治療后UPDRS Ⅲ評(píng)分降低明顯高于安慰劑組(MD=-4.93，95%CI-5.25～-4.61，P<0.00001)(見(jiàn)圖3)，可認(rèn)為羅匹尼羅對(duì)比安慰劑治療PD其療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率 8篇隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)報(bào)道了羅匹尼羅與安慰劑對(duì)比治療帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組發(fā)生率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=3.67，95%CI2.57～5.24，P<0.00001)(見(jiàn)圖4)。發(fā)表偏倚采用漏斗圖法進(jìn)行檢測(cè)，提示無(wú)發(fā)表偏倚(見(jiàn)圖5)。異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.37，I2= 8%)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，合并時(shí)采用固定效應(yīng)模型，然后進(jìn)行敏感性分析，顯示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖2 UPDRS Ⅱ相對(duì)基線的變化森林圖

圖3 UPDRS Ⅲ相對(duì)基線的變化森林圖

圖4 運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率森林圖

圖5 運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率漏斗圖

2.4 頭暈的發(fā)生率 12篇文獻(xiàn)報(bào)道了羅匹尼羅與安慰劑對(duì)比治療帕金森病頭暈的發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示(P=0.22，I2=23%)，顯示各研究的結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。發(fā)表偏倚使用漏斗圖法進(jìn)行檢測(cè)，各個(gè)研究基本對(duì)稱，提示無(wú)發(fā)表偏倚。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組發(fā)生率高于安慰劑組(RR=1.85，95%CI1.50～2.28，P<0.00001)，可認(rèn)為羅匹尼羅引起頭暈的風(fēng)險(xiǎn)和安慰劑引起的風(fēng)險(xiǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 惡心的發(fā)生率 12篇文獻(xiàn)報(bào)道了羅匹尼羅與安慰劑對(duì)比治療帕金森病惡心的發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示(P=0.03，I2=49%)，表明各研究的結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型合并。發(fā)表偏倚使用漏斗圖法進(jìn)行檢測(cè)，提示無(wú)發(fā)表偏倚。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組發(fā)生率高于安慰劑組(RR=2.17，95%CI1.81～2.59，P<0.00001)，可認(rèn)為羅匹尼羅引起惡心的風(fēng)險(xiǎn)和安慰劑引起的風(fēng)險(xiǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 嘔吐的發(fā)生率 6篇隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)報(bào)道了羅匹尼羅與安慰劑對(duì)比治療帕金森病嘔吐的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組發(fā)生率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.73，95%CI1.47～5.09，P=0.001)。發(fā)表偏倚使用漏斗圖法進(jìn)行檢測(cè)，提示無(wú)發(fā)表偏倚。異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.58，I2=0%)顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，合并采用固定效應(yīng)模型，敏感性分析顯示異質(zhì)性無(wú)明顯變化，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

2.7 頭痛的發(fā)生率 6篇隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)報(bào)道了羅匹尼羅與安慰劑對(duì)比治療帕金森病頭痛的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組頭痛發(fā)生率低于安慰劑組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.14，95%CI0.79～1.65，P=0.49)。發(fā)表偏倚采用漏斗圖法進(jìn)行檢測(cè)，提示無(wú)發(fā)表偏倚。異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)P=0.38，I2=6%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，合并時(shí)采用固定效應(yīng)模型，然后進(jìn)行敏感性分析，Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

2.8 嗜睡的發(fā)生率 12篇隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)報(bào)道了羅匹尼羅與安慰劑對(duì)比治療帕金森病嗜睡的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組發(fā)生率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.19，95%CI1.39～3.44，P=0.0007)。發(fā)表偏倚采用漏斗圖法進(jìn)行檢測(cè)，提示無(wú)發(fā)表偏倚。異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)P=0.0001，I2=71%，無(wú)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，然后進(jìn)行敏感性分析，剔除Giladi的文獻(xiàn)后結(jié)果顯示異質(zhì)性發(fā)生變化，為明確異質(zhì)性的來(lái)源又進(jìn)一步行亞組分析。根據(jù)納入研究所在國(guó)家分為歐洲國(guó)家組，北美洲國(guó)家組及亞洲國(guó)家組。進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，北美洲國(guó)家的研究之間異質(zhì)性降低(P=0.07，I2=51%)，結(jié)果提示PD患者羅匹尼羅組的嗜睡發(fā)生率要高于安慰劑組(RR=2.88，95%CI1.76～4.71，P<0.0001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；歐洲國(guó)家的研究之間異質(zhì)性降低(P=0.14，I2=50%)，結(jié)果提示PD患者羅匹尼羅組的嗜睡發(fā)生率要高于安慰劑組(RR=3.25，95%CI1.03～10.31，P=0.04)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；亞洲國(guó)家的研究之間異質(zhì)性降低(P=0.23，I2=32%)，結(jié)果提示PD患者羅匹尼羅組的嗜睡發(fā)生率并不高于安慰劑組(RR=1.04，95%CI0.63～1.72，P=0.87)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.9 失眠的發(fā)生率 7篇隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)報(bào)道了羅匹尼羅與安慰劑對(duì)比治療帕金森病失眠的發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示安慰劑組失眠發(fā)生率高于羅匹尼羅組，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.06，95%CI0.72～1.55，P=0.17)。采用漏斗圖法進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢測(cè)，顯示無(wú)發(fā)表偏倚。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)P=0.39，I2=5%，未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，合并時(shí)采用固定效應(yīng)模型，然后進(jìn)行敏感性分析，顯示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

3 討 論

3.2 Ropinirole治療帕金森病的安全性 自1974年以來(lái)多巴胺受體激動(dòng)劑一直被用作抗帕金森病藥物[19]，它們與左旋多巴治療相比提供了幾個(gè)理論優(yōu)勢(shì)。首先，它們直接刺激突觸后紋狀體多巴胺能受體，不必通過(guò)一個(gè)退化的黑紋狀體神經(jīng)元池或由減少的紋狀體末梢調(diào)節(jié)而轉(zhuǎn)化為多巴胺。第二，它們可以被設(shè)計(jì)成優(yōu)先刺激多巴胺受體的特定子集。第三，它們的半衰期比左旋多巴長(zhǎng)，不與飲食氨基酸競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入循環(huán)和大腦[20，21]。多巴胺受體激動(dòng)劑作為左旋多巴的輔助劑，在PD的治療中發(fā)揮了既定的作用。然而，它們并不像從它們的藥理學(xué)特征中所預(yù)期的那樣廣泛使用，這可能與管理聯(lián)合治療患者的困難有關(guān)。本次安全性分析結(jié)果表明，羅匹尼羅組不良事件的發(fā)生率略高于安慰劑組。大多數(shù)不良事件發(fā)生在羅皮尼羅組比安慰劑組更頻繁，并且與多巴胺受體激動(dòng)劑的預(yù)期相同。Meta分析結(jié)果顯示羅匹尼羅組頭暈、惡心、嘔吐、嗜睡、幻覺(jué)、運(yùn)動(dòng)障礙、疲勞、疲乏的不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑組，且兩者間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中嗜睡僅在北美洲國(guó)家有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在歐洲和亞洲國(guó)家無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大多數(shù)患者不良反應(yīng)為輕中度，停藥后癥狀可減輕或消失，且無(wú)用藥期間相關(guān)性死亡。本研究也顯示羅匹尼羅組頭痛、失眠、體位性低血壓、便秘、腹痛、關(guān)節(jié)痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、下肢水腫的發(fā)生率與安慰劑組相比略高，但二者不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而羅匹尼羅組腹瀉、無(wú)力、虛弱、高血壓的發(fā)生率低于安慰劑組，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，還有文章報(bào)道過(guò)心悸、食欲下降、體重下降、視力模糊、肢端疼痛、暈厥、視覺(jué)幻覺(jué)、應(yīng)用位點(diǎn)反應(yīng)、消化不良、背痛、帕金森病加重、共濟(jì)失調(diào)、口渴、肌酸激酶升高、臉紅、肌痛、震顫及精神癥狀等不良反應(yīng)，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此結(jié)果提示羅匹尼羅對(duì)長(zhǎng)期左旋多巴產(chǎn)生嚴(yán)重頭痛、失眠、體位性低血壓、便秘等癥狀的患者具有一定的替代價(jià)值，而在此方面還需進(jìn)一步的臨床研究。此結(jié)果證實(shí)了羅匹尼羅作為抗帕金森病藥物具有良好的安全性和耐受性。

3.3 研究的局限性 本研究仍存在一定的局限性，首先，本研究檢索的文獻(xiàn)數(shù)量較少，不能完全代表羅匹尼羅治療PD的療效水平及安全性。其次，由于部分文獻(xiàn)參考數(shù)據(jù)不全，無(wú)法提取有用數(shù)據(jù)，且大部分?jǐn)?shù)據(jù)都是來(lái)自歐美國(guó)家，亞洲國(guó)家數(shù)據(jù)較少，可能因此造成結(jié)局偏差。因此，尚需要大規(guī)模、大樣本、高質(zhì)量、有長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.4 結(jié)論 羅匹尼羅是一種非麥角類多巴胺D2/D3受體激動(dòng)劑，已被證明是L-多巴的單藥和輔助治療，以減輕帕金森病的癥狀。羅匹尼羅在帕金森病患者治療中顯示了有效的癥狀減輕，并且通常耐受性良好。與安慰劑相比，用羅皮尼羅治療的患者的運(yùn)動(dòng)功能有了明顯的改善，這是由UPDRS評(píng)分決定的。同時(shí)，羅匹尼羅也表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。因此，有理由考慮使用羅匹尼羅作為一種單藥或輔助L-多巴治療帕金森病的策略。