全身免疫炎癥指數(shù)預(yù)測卒中相關(guān)性肺炎

曾 喜，李 屾，劉紅兵，李友鳳，孫文先，王 臺，吳 軍，孫石磊，李玉生，宋 波，許予明

急性缺血性卒中(acute cerebral ischemic stroke，AIS)具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的特點，占卒中的80%～85%[1，2]；卒中相關(guān)性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP)是卒中最常見的并發(fā)癥之一，指的是原無肺部感染，入院后出現(xiàn)肺實質(zhì)感染性炎癥[3]，導致患者住院時間延長，增加致死致殘率，造成社會經(jīng)濟負擔。目前在AIS患者發(fā)生SAP的相關(guān)研究中，A2DS2評分量表[4]，AIS-APS評分量表[5]，PANTHERIS評分量表[6]等是目前公認的預(yù)測SAP較好的工具。同時研究證明，T-淋巴細胞、降鈣素原、白細胞介素-6、中性粒淋巴細胞比值等生物標記物也是AIS發(fā)生SAP的獨立危險因素[7～11]。

全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index，SII)，作為一種結(jié)合中性粒細胞、血小板和淋巴細胞計數(shù)三種細胞功能的新型炎癥指數(shù)，具有更強的穩(wěn)定性，在食管癌、口腔鱗癌、非小細胞性肺癌等惡性腫瘤研究中被廣泛應(yīng)用[12～14]，然而，關(guān)于SII與AIS患者發(fā)生SAP的關(guān)系鮮有報道。本前瞻性研究目的是探討SII與AIS患者發(fā)生SAP的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究基于鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科前瞻性納入的卒中數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫得到鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準，對符合納入標準的患者均以書面知情同意書形式告知患者或其授權(quán)委托人[15]。本研究前瞻性分析2015年1月～2016年12月期間登記的發(fā)病24 h內(nèi)入院的703例急性腦梗死患者。納入標準：(1)符合世界衛(wèi)生組織的診斷標準[16]；(2)年齡不小于18歲；(3)卒中發(fā)病時間為24 h內(nèi)；(4)病例資料完整。排除標準：(1)患者入院前2 w內(nèi)有感染史；(2)患者目前正在服用類固醇等免疫抑制劑類藥物或合并有肝腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液病等疾病史。

1.2 資料收集 收集患者人口學特征及臨床資料，包括性別、年齡、個人史(吸煙，飲酒)、既往史(高血壓，糖尿病，冠心病，卒中史，心房顫動，高脂血癥)，入組患者入院時由專業(yè)的神經(jīng)醫(yī)師對其進行國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale NIHSS)評分，另外，在入院24 h內(nèi)抽取其肘中靜脈血進行血常規(guī)檢查，計算SII值(×109/L)，SII=P(×109/L)×N(×109/L)/L(×109/L)，其中P、N和L分別是外周血小板、中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)。

1.3 結(jié)局指標 結(jié)局指標：發(fā)生SAP：診斷標準參考2015年診斷共識[17]，即：(1)以下3項至少具備1項：①無其他明確原因的發(fā)熱>38 ℃；②外周血白細胞計數(shù)>12×109/L或<4×109/L；③年齡≥70歲的老年人無其他明確原因出現(xiàn)意識改變。(2)同時以下4項至少符合2項：①新出現(xiàn)的膿性痰，或持續(xù)24 h痰液性狀改變，或呼吸道分泌物增多，或呼吸道引流次數(shù)增加；②新出現(xiàn)的咳嗽或原有癥狀加重，或呼吸困難或呼吸頻率加快(>25次/min)；③肺部聽診可聞及濕羅音、喀喇音或支氣管呼吸音；④氣體交換功能下降，如氧飽和度下降(氧合指數(shù)≤240)或氧需求量增加。(3)合并胸部X片改變(連續(xù)≥2次)：新出現(xiàn)或進展性的持續(xù)存在的肺部滲出、實變或空洞。

2 結(jié) 果

2.1 急性腦梗死患者發(fā)生卒中相關(guān)性肺炎(SAP)與SII及其基本資料比較 見表1。前瞻性分析703例急性缺血性卒中患者，其中<18歲4例，31例缺乏完整臨床資料，27例既往2 w內(nèi)有感染或合并有肝腎功能不全、惡性腫瘤等疾病，最終641例納入分析。其中男性422例(65.83%)，女性219例(34.17%)，年齡平均(60.22±12.48)歲，未發(fā)生SAP 591例(92.20%)，發(fā)生SAP有50例(7.80%)；單因素分析結(jié)果顯示，SAP組年齡、入院NHISS、SII值及房顫比例高于非SAP組，組間差異比較具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、既往卒中、冠心病、高脂血癥病史兩組間比較無顯著差異(P>0.05)。

2.2 急性腦梗死患者發(fā)生卒中相關(guān)性肺炎(SAP)與SII(四分位)的多因素 Logistic 回歸分析 見表2。依據(jù)SII四分位數(shù)將研究對象分組。多因素 Logistic 回歸分析顯示，與低四分位數(shù)組相比，高四分位數(shù)組AIS患者發(fā)生SAP的風險增加8.083倍，差異有統(tǒng)計學意義(95%CI2.673～24.442；P<0.001)。年齡[優(yōu)勢比(0dds ratio，OR)1.073，95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)1.040～1.107，P<0.001]，NHISS評分(OR1.103，95%CI1.033～1.178，P=0.003)也是AIS患者發(fā)生SAP的獨立危險因素。

表1 卒中相關(guān)性肺炎與SII及基本資料比較

NHISS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；SII：全身免疫炎癥指數(shù)

表2 卒中相關(guān)性肺炎與SII多因素分析

NHISS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；SII：全身免疫炎癥指數(shù)

2.3 SII對急性腦梗死患者發(fā)生卒中相關(guān)性肺炎的預(yù)測價值 以SII四分位數(shù)將研究對象分組，比較四組SAP的發(fā)生率(見圖1)：第一組SAP發(fā)生率為2.48%，第二組發(fā)生率為2.53%，第三組和第四組發(fā)生率為5.60%和20.63%，組間比較具有統(tǒng)計學差異(P<0.001)。受試者工作特征(ROC)曲線分析結(jié)果顯示，SII預(yù)測急性腦梗死患者相關(guān)性肺炎的曲線下面積為0.781(95%可信區(qū)間0.708～0.854；P<0.0001)，SII最佳截斷點為810.84，當SII處于最佳截斷點時，預(yù)測其發(fā)生SAP的敏感性為80.0%，特異度為71.9%(見圖2)。

圖1 SII不同分組對SAP發(fā)生率的比較

圖2 SII預(yù)測SAP的ROC曲線，曲線下面積為0.781(95%可信區(qū)間0.708～0.854；P

3 討 論

本研究探討了全身免疫炎癥指數(shù)(SII)與急性腦梗死患者(AIS)發(fā)生卒中相關(guān)性肺炎(SAP)的相關(guān)性。結(jié)果顯示(1)SAP組SII值高于非SAP組。(2)與低四分位數(shù)組相比，高四分位數(shù)組AIS患者發(fā)生SAP的風險增加8.083倍，差異有統(tǒng)計學意義(95%CI2.673～24.442；P<0.001)。

SII，最早由Hu等提出[18]，SII值的升高多由中性粒細胞和血小板升高，淋巴細胞水平降低所致，通常表明患者的炎性反應(yīng)增強，免疫反應(yīng)減弱。Deng等在晚期肺腺癌研究中發(fā)現(xiàn)SII是第一代TKI治療的晚期EGFR突變肺腺癌患者生存率低的獨立預(yù)測因素[19]。Zhang等在胰腺癌研究中表明高SII是晚期胰腺癌預(yù)后不良的獨立危險因素[20]。卒中相關(guān)性肺炎(SAP)，最開始由Hilker等提出[21]，后因臨床發(fā)生率高(7%～38%)[11]，嚴重影響卒中患者預(yù)后而逐漸受到重視[22，23]。既往研究指出C-反應(yīng)蛋白、白細胞介素-6、白細胞介素-10等可預(yù)測SAP發(fā)生[7，8]，因其操作復雜或價格昂貴等原因，應(yīng)用受到一定限制，其他如中性粒淋巴細胞比值等容易監(jiān)測和獲取的炎癥指標也有研究報道可預(yù)測AIS患者發(fā)生SAP風險[9，11]，但研究中納入患者發(fā)病時間距入院時間較長，不排除炎癥指標數(shù)值本身受發(fā)病時間或入院前已發(fā)生SAP影響，干擾預(yù)測價值準確性。因此，本研究，研究對象均為發(fā)病24內(nèi)入院，采用一種簡單、經(jīng)濟、較中性粒淋巴細胞比值更能全面反映宿主免疫和炎癥狀態(tài)平衡的新型炎癥指數(shù)[12]。

SII可作為SAP的預(yù)測指標，考慮與免疫抑制有關(guān)。目前認為，卒中后免疫抑制是誘發(fā)SAP的關(guān)鍵因素[24]。當腦部發(fā)生急性缺血性損傷時，中性粒細胞作為第一個從外周血管遷移到受損區(qū)域的炎性細胞[25]，迅速在缺血和再灌注區(qū)域積聚，通過釋放基質(zhì)金屬蛋白酶-9、細胞因子(如IL-6等)、趨化因子(如MCP-1)、蛋白水解酶(如酸性磷酸酶)、活性氧(如游離氧自由基)等多種物質(zhì)作用于細胞外基質(zhì)纖維[26，27]，破壞血腦屏障。與此同時，血小板也可在炎癥部位通過P-選擇蛋白糖蛋白配體-1(PSGL-1)和Mac-1兩種主要配體與浸潤中的中性粒細胞相互作用[28]，通過活化血小板、改變內(nèi)皮細胞特性促使更多的中性粒細胞移行到炎癥部位，加重血腦屏障損傷。一旦血腦屏障受損，為保護腦部，緩解其潛在的自身免疫性炎性反應(yīng)，機體自身會引起免疫應(yīng)答下調(diào)；淋巴細胞與機體免疫反應(yīng)有關(guān)，而卒中后的應(yīng)激狀態(tài)會激活交感神經(jīng)系統(tǒng)路徑、副交感神經(jīng)系統(tǒng)路徑及下丘腦-垂體-腎上腺軸路徑引起淋巴細胞凋亡或Th淋巴細胞比例改變，通過減少淋巴細胞數(shù)目或改變淋巴細胞特性導致免疫抑制[29]。機體一旦處于免疫抑制狀態(tài)，相應(yīng)的也將增加卒中后感染風險，尤其是卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)病風險。

本研究局限性體現(xiàn)在：(1)單中心的研究，存在一定的信息及選擇偏倚。(2)未對SII值進行動態(tài)監(jiān)測，無法明確SII值的時間變化規(guī)律對其是否有額外的價值。高SII值的急性腦梗死患者發(fā)生SAP的可能性更高，SII是其發(fā)生卒中相關(guān)性肺炎的潛在獨立危險因素。作為觀測AIS發(fā)生SAP的良好指標，其簡單、經(jīng)濟、在臨床上獲取方便，值得未來在在多中心大樣本中進一步驗證。