12例更為晚發(fā)型視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者臨床特點(diǎn)分析

李 慧，黃曉曦，李立恒，高鑫鑫，江萌萌，劉 舉，劉洪波

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種以體液免疫參與主，視神經(jīng)及長(zhǎng)節(jié)段脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘疾病，又被稱為Devic病[1]。自2005年血清中自身抗體中水通道蛋白-4抗體(Antiaquaporin-4 antibody，AQP4-Ab)發(fā)現(xiàn)以來(lái)，建立了視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs)的概念及診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。臨床上多以嚴(yán)重的視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)及縱向延伸的橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)為突出表現(xiàn)。NMOSDs好發(fā)于30至40歲的青年女性，平均發(fā)病年齡為(32.6～45.7)歲[3]，相較于多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)，NMOSDs發(fā)病年齡分布范圍較大，包括16.6%的兒童發(fā)病患者[4]及25%的老年(>65歲)患者[3，5]，兒童[4，6]及晚發(fā)型NMOSD患者(late-onset neuromyelitis optica spectrum disorders，LO-NMOSD)[7，8]的特點(diǎn)已有報(bào)道，75歲以上高齡患者報(bào)道極少，以個(gè)案報(bào)道相對(duì)多見(jiàn)，這些患者未來(lái)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和年齡的關(guān)系尚不明確，因此，篩選我院2011～2019年搜集到的符合標(biāo)準(zhǔn)的3例病例，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，探究年齡在75歲以上患者的臨床特征和預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2015年Wingerchuk等修訂的NMOSDs診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。(2)首次發(fā)病年齡大于75歲。(3)在病程中至少有一次檢測(cè)并明確AQP4-Ab陽(yáng)性。(4)包含治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：NMOSDs診斷不明確或僅有抗體檢測(cè)而臨床特點(diǎn)及治療方案缺如者。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed和萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于年齡在75歲以上NMOSDs患者的相關(guān)文獻(xiàn)，設(shè)定時(shí)限為2006年1月1日～2019年6月31日期間，英文檢索詞為“Neuromyelitis optica spectrum disorders(NMOSDs) or Neuromyelitis Optica(NMO/Devic syndrome)；Very late-onset or elderly onset”，中文檢索詞為“視神經(jīng)脊髓炎；遲發(fā)型或更為晚發(fā)型”。

1.3 資料提取 使用EndNote軟件根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取資料。提取數(shù)據(jù)包括：性別、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、EDSS評(píng)分、磁共振(Magnetic resonance imaging，MRI)檢查、腰穿結(jié)果、其他相關(guān)血清學(xué)免疫檢查等，總結(jié)年齡>75歲NMOSD患者的臨床特征、治療以及預(yù)后。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)搜索結(jié)果 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共收集到12例NMOSDs病例，其中3例來(lái)自我院。根據(jù)發(fā)病年齡早晚編為1～12，我院患者分別對(duì)應(yīng)7號(hào)、8號(hào)、12號(hào)(具體病歷編號(hào)見(jiàn)表1)。

表1 搜集患者編號(hào)情況

2.1.1 病例1 81歲女性，以“左眼視力下降1 m，加重伴左下肢無(wú)力20 d，右下肢麻木無(wú)力4 d”于2018年10月來(lái)我院就診。1 m前無(wú)誘因出現(xiàn)左眼視力下降，半月降低至僅有光感，治療后無(wú)好轉(zhuǎn)。20 d前無(wú)誘因出現(xiàn)左下肢無(wú)力，伴麻木、疼痛、發(fā)涼。4 d前出現(xiàn)右下肢無(wú)力伴麻木發(fā)涼。陽(yáng)性體征：雙側(cè)瞳孔直接消失、間接對(duì)光反射靈敏。T4以下深淺感覺(jué)減退，雙下肢肌力3+級(jí)(EDSS評(píng)分4分)。頸椎+胸椎增強(qiáng)MRI示(見(jiàn)圖1-a1和a2)：頸6～胸7水平脊髓內(nèi)異常信號(hào)，考慮炎癥可能。胸椎增強(qiáng)MRI示：胸1～5椎體水平脊髓病灶可見(jiàn)條片狀輕度強(qiáng)化(見(jiàn)圖1-a2)。腰穿壓力：100 mmH2O，腦脊液檢查示：淋巴細(xì)胞增高，另發(fā)現(xiàn)2%嗜中性粒細(xì)胞和1%嗜酸性粒細(xì)胞；寡克隆區(qū)帶(-)，AQP4-Ab(-)。血清學(xué)檢查示AQP4-Ab(+)。住院期間給予甲潑尼龍1 g連用5 d，逐漸減量，減至口服50 mg出院。出院查體示：胸3以下深淺感覺(jué)減退，雙下肢肌力4級(jí)(EDSS評(píng)分3分)。院外繼續(xù)口服潑尼松片，每2 w減1片(5 mg)。于2019年5月20日隨訪，患者自述病情平穩(wěn)，無(wú)復(fù)發(fā)及加重。

2.1.2 病例2 76歲女性，以“雙下肢無(wú)力1 m”于2018年11月來(lái)我院就診。1 m前無(wú)誘因序慣性出現(xiàn)右下肢、左下肢無(wú)力，伴二便失禁、意識(shí)喪失，惡心、嘔吐、四肢抽搐等癥狀，1 m內(nèi)癥狀逐漸加重。陽(yáng)性體征：雙下肢肌張力減弱。右下肢肌力1級(jí)，左下肢肌力3級(jí)。雙側(cè)Babinski’s sign陽(yáng)性(EDSS評(píng)分7分)。胸椎MRI增強(qiáng)示(見(jiàn)圖1-b1和b2)；胸6～10椎體水平異常信號(hào)，考慮炎癥。肌電圖示：結(jié)合四肢體感誘發(fā)電位，考慮胸髓段體感傳導(dǎo)通路存在傳導(dǎo)障礙；雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)顱內(nèi)段存在傳導(dǎo)障礙。腦脊液檢查示：蛋白定性陰性，寡克隆區(qū)帶(-)，AQP4-Ab(-)。血清學(xué)檢查示AQP4-Ab(+)。治療上給予甲強(qiáng)龍120 mg連用3 d，逐漸減量，減至口服60 mg出院。出院查體示：雙上肢肌力5級(jí)，右下肢肌力2級(jí)，左下肢肌力3+級(jí)，雙側(cè)病理征陽(yáng)性。(EDSS評(píng)分4分)。院外潑尼松片減至15 mg長(zhǎng)期口服。于2019年7月1日隨訪，訴雙下肢可站立，可抗重力抬起，但行走不能，大小便可，未再出現(xiàn)二便失禁，長(zhǎng)期口服潑尼松15 mg，未再?gòu)?fù)發(fā)。

2.1.3 病例3 83歲男性，以“惡心、嘔吐半月余，序貫性出現(xiàn)四肢無(wú)力3 d”于2019年4月來(lái)我院就診。入院前半月無(wú)誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐，二便異常，入院前10 d無(wú)誘因出現(xiàn)右上肢麻木伴肌肉疼痛，入院前8 d右上肢無(wú)力，并序貫性出現(xiàn)左下肢、左上肢無(wú)力感，3 d前走路及站立不能，伴尿儲(chǔ)留，便秘。陽(yáng)性體征：雙下肢及右側(cè)肢體肌力1級(jí)，左上肢肌力5-級(jí)，四肢腱反射減弱，雙側(cè)鎖骨以下(T1～T3)淺感覺(jué)減退，右側(cè)半身臍平面(T10～T12)以下感覺(jué)及觸覺(jué)消失，左側(cè)半身腹股溝(T12)以下感覺(jué)消失，右側(cè)深感覺(jué)消失。雙側(cè)肱二、三頭肌腱反射及雙側(cè)跟、膝、脛腱反射減弱，雙側(cè)病理征陽(yáng)性(EDSS評(píng)分8.5分)。頸椎+胸椎MRI示(見(jiàn)圖1-c1和c2)：頸2～4水平、胸5、胸7～10椎體水平脊髓內(nèi)異常信號(hào)，炎癥？脫髓鞘？胸椎MRI增強(qiáng)示(見(jiàn)圖1-d1和d2)：胸5～10椎體水平脊髓內(nèi)異常信號(hào)，增強(qiáng)未見(jiàn)明顯強(qiáng)化，腰穿壓力：60 mmH2O。腦脊液檢查示：?jiǎn)魏思?xì)胞稍增高。腦脊液寡克隆帶(-)，AQP4-Ab(-)。血清學(xué)檢查示AQP4-Ab(+)。治療上給予甲潑尼龍1 g連用5 d，逐漸減量，減量過(guò)程中加用嗎替麥考酚酯，減至口服60 mg出院。出院查體：右側(cè)肢體肌力1級(jí)，左上肢肌力5級(jí)，左下肢肌力1+級(jí)。右側(cè)淺感覺(jué)T4下感覺(jué)減退，右側(cè)深感覺(jué)消失(EDSS評(píng)分7.5分)。院外繼續(xù)服用潑尼松片，每周減1片(5 mg)；嗎替麥考酚酯0.5 g，一天兩次口服。于2019年7月21日隨訪，訴雙上肢近端肌力 4+級(jí)，精細(xì)動(dòng)作差，左下肢可抗重力活動(dòng)，右下肢可稍抬離床面；束帶感仍存在；于2019年6月10日激素減至40 mg后自行停用，免疫抑制劑停用，大便可，排尿困難，視物未累及。

2.2 一般資料 12例患者，女性7例(58.3%)，男性5例(41.7%)。發(fā)病年齡76～90歲，平均發(fā)病年齡(82.67±4.42)歲(見(jiàn)表2)。

2.3 臨床表現(xiàn)

2.3.1 首發(fā)癥狀 依次為ON 2例(16.7%)，LETM 8例(66.7%)，延髓最后區(qū)綜合征2例(16.7%)。所有病例均伴有不同程度LETM癥狀，12例(100%)均存在運(yùn)動(dòng)障礙，9例(66.7%)存在感覺(jué)障礙，3例(25%)伴隨延髓癥狀，2例(16.7%)伴ON癥狀。5例(41.7%)伴隨二便障礙，1例(8.3%)伴痛性痙攣。

2.3.2 其他病史資料 12例病例中，有2例合并腫瘤(患者3合并前列腺腺癌，患者9合并乳腺癌和胃癌)，3例合并自身免疫性疾病(患者2合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，患者8合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥，患者9合并干燥綜合征)。

2.4 輔助檢查

2.4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 12例血清AQP4-Ab均為陽(yáng)性。7例行自身免疫性抗體檢測(cè)，4例(患者2、6、8、9)示自身抗體陽(yáng)性。12例均行CSF檢測(cè)，其中4例(33.3%)淋巴細(xì)胞輕度增高，3例(25%)寡克隆區(qū)帶(+)，1例(8.3%)CSF中AQP4-Ab陽(yáng)性，2例(16.7%)MBP異常升高。

2.4.2 肌電圖 共5例行肌電圖檢測(cè)，3例(25%)雙眼VEP異常但無(wú)明顯癥狀。

2.4.3 頭及脊髓磁共振 12例均行MRI檢查，腦白質(zhì)系統(tǒng)2例(18.2%)，頸髓6例(50.0%)，胸髓11例(91.6%)，腦干1例(8.3%)，延髓1例(8.3%)。伴強(qiáng)化者7例(58.3%)。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 為評(píng)估患者治療前及治療后情況，在初始及末次隨訪分別查體獲取EDSS評(píng)分。為簡(jiǎn)要反映療效，現(xiàn)對(duì)治療的反應(yīng)，人為分為四級(jí)：顯效(EDSS評(píng)分下降≥2分)，見(jiàn)效(EDSS評(píng)分下降0.5～1.9分)，無(wú)效(EDSS評(píng)分下降≤0.4分)，惡化(EDSS評(píng)分增加)。

12例患者經(jīng)治療后見(jiàn)效者7例(58.3%)，顯效者2例(16.7%)，惡化3例(25%)。均行糖皮質(zhì)激素治療(Intravenous methylprednisolone，IVMP)，激素治療最大劑量為2 g，最長(zhǎng)沖擊時(shí)間為5 d，3例(25%)聯(lián)用血漿置換(plasma exchange，PLEX)，1例(8.3%)聯(lián)用丙種球蛋白，4例(33.3%)治療期間加用免疫抑制劑。3例(25%)因治療中不同原因(消化道出血、呼吸衰竭、肺部感染)倒致死亡。4例(41.7%)治療中存在復(fù)發(fā)?；颊咧委煼桨讣俺跏糆DSS及最后一次隨訪EDSS評(píng)分情況見(jiàn)表3。

圖1 例1、例2、例3 NMOSDs患者M(jìn)RI檢查所示脊髓病變(箭頭所示)

表2 12例NMOSD患者的臨床資料及相關(guān)檢查

ON/r-ON：?jiǎn)伟l(fā)或復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎；LETM/r-LETM：?jiǎn)伟l(fā)或復(fù)發(fā)性長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎；VEP：視覺(jué)誘發(fā)電位；OB：寡克隆區(qū)帶；MBP：髓鞘堿性蛋白；mog：血清髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白；血清其他自身免疫抗體：包括血清抗核抗體(ANAs)、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗甲狀腺抗體等。腦脊液檢查：包括腦脊液細(xì)胞學(xué)、常規(guī)、生物化學(xué)、寡克隆區(qū)帶，自身免疫性腦炎抗體、AQP4-Ab等

表3 12例NMOSD患者的治療方案及療效

3 討 論

NMOSDs是中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)確切的流行病學(xué)分析，但小樣本已從人種、復(fù)發(fā)率、性別等方面分別進(jìn)行過(guò)報(bào)道[5，7，8，15]。以年齡50歲為界，分為早發(fā)型(early-onset NMOSDs，EO-NMOSD)及晚發(fā)型(late-onset NMOSDs，LO-NMOSD)，EO-NMOSD以視神經(jīng)炎起病多見(jiàn)，對(duì)激素治療敏感，但復(fù)發(fā)及緩解率均高[16]。LO-NMOSD常因脊髓炎癥狀與視神經(jīng)炎癥狀出現(xiàn)相隔較遠(yuǎn)，易于出現(xiàn)延遲診斷[8]。

本組12例年齡在75歲以上NMOSD患者，男女比例無(wú)明顯差異，首發(fā)癥狀以LETM為主，程度較重，主要見(jiàn)于運(yùn)動(dòng)癥狀受損，且LETM作為首發(fā)癥狀與年齡呈正相關(guān)[7]。有研究表明，30歲以上NMOSDs患者中，以LETM為首發(fā)癥狀比例是18%，50歲以上患者比例上升至66%[5]，高齡NMOSDs者患ON風(fēng)險(xiǎn)較低[5，17]，本組更支持這一特點(diǎn)，且75歲以上患者在病程中更易發(fā)生進(jìn)展及加重(如合并感覺(jué)、視神經(jīng)炎及延髓最后區(qū)綜合征等)。目前尚無(wú)明確機(jī)制闡明LETM在LO-NMOSD發(fā)生率及殘疾程度較高的原因，可能與年齡的增長(zhǎng)脊髓恢復(fù)能力降低[5，15]相關(guān)。

12例患者中有8例為單項(xiàng)病程，4例存在復(fù)發(fā)(患者2、8、10、11)，復(fù)發(fā)后EDSS評(píng)分均在8.5分以上，3例治療過(guò)程中死亡(患者2死于硫唑嘌呤所致腸道出血、患者5、10亡于呼肺部感染呼吸衰竭)。多項(xiàng)研究均表明，年長(zhǎng)患者雖然以單項(xiàng)病程多見(jiàn)[5，7]，但復(fù)發(fā)率并未降低[5，8]，且復(fù)發(fā)后殘疾及死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[5，8，18]。

治療上，從個(gè)體上來(lái)講，以見(jiàn)效者為主，整體上來(lái)看，治療并無(wú)顯著益處。來(lái)自德國(guó)的一項(xiàng)大隊(duì)列研究表明，年齡是治療過(guò)程中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，年長(zhǎng)者對(duì)治療的反應(yīng)隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸減弱(CR每年下降3%，每10年下降24%)[18]，其中以LETM起病者，起病時(shí)IVMP聯(lián)合PLEX治療比單獨(dú)應(yīng)用IVMP治療更有效，治療效果及預(yù)后更好[19]，在另一項(xiàng)小隊(duì)列研究中，也得到了同樣的結(jié)果[20]。本組患者中3例聯(lián)合PLEX，2例(病例2、9)效果顯著，1例(病例10)因復(fù)發(fā)時(shí)受累節(jié)段較高而死于呼吸衰竭，更支持這一特點(diǎn)。

本組共4例加用免疫抑制劑治療，隨訪結(jié)果示1例因硫唑嘌呤副作用致死(病例2)，其余3例(病例6、7、11)隨訪過(guò)程中無(wú)新的復(fù)發(fā)，但癥狀相比于出院時(shí)無(wú)明顯變化。有研究表明，LETM起病的NMOSDs患者加用免疫抑制劑可顯著延緩患者復(fù)發(fā)時(shí)間[5，20，21]。但也有文獻(xiàn)表明，LO-NMOSD患者加用免疫抑制治療導(dǎo)致的副作用更加明顯[8，22]，并無(wú)相關(guān)報(bào)道表明應(yīng)用免疫抑制劑可延緩年長(zhǎng)患者復(fù)發(fā)的時(shí)間，因此疾病早期應(yīng)用免疫抑制劑是否有助于延緩及預(yù)防年長(zhǎng)患者的復(fù)發(fā)尚有待于回顧性及前瞻性研究分析探討及論證。

年長(zhǎng)者易患LETM的這種差異性可能是由于基因驅(qū)動(dòng)所致[5]，關(guān)于為何在此年齡階段高發(fā)的原因及機(jī)制還有待深入研究，但從近幾年搜集的文獻(xiàn)來(lái)看，高齡者患NMOSDs的人群不在少數(shù)，應(yīng)盡早診斷及治療，從而提高患者的生存質(zhì)量。

綜上，通過(guò)對(duì)我院及國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行搜集，總結(jié)了75歲以上更為晚發(fā)型NMOSDs患者的發(fā)病特點(diǎn)、治療及預(yù)后，特點(diǎn)如下：(1)性別無(wú)顯著差異，以LETM起病為主，ON和LETM之間發(fā)作的間隔時(shí)間更長(zhǎng)，多數(shù)呈單項(xiàng)病程，復(fù)發(fā)者殘疾程度較重；(2)年齡是治療過(guò)程及預(yù)后的重要因素，IVMP聯(lián)合PLEX治療治療效果及預(yù)后較好；(3)免疫抑制劑對(duì)于是否能延緩高齡患者復(fù)發(fā)還需大樣本分析。

目前更為晚發(fā)型病例僅限于個(gè)案報(bào)道，由于臨床病例數(shù)較少，本次僅將AQP4-Ab陽(yáng)性患者納入分析，代表性可能較差，結(jié)論很大程度上具有傾向性，因此有待進(jìn)一步研究，但隨著檢測(cè)方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷地改進(jìn)，會(huì)納入更多75歲以上患者的信息，并為發(fā)病機(jī)制及治療策略提供進(jìn)一步的指導(dǎo)。