甲硫咪唑與丙基硫氧嘧啶治療甲亢的臨床療效與副作用的對(duì)比研究

張錦飛 盧孝能 余秀晶

廣東省東莞市莞城醫(yī)院內(nèi)科二區(qū)，廣東東莞 523000

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）是由于甲狀腺合成分泌過(guò)多甲狀腺素，促使機(jī)體代謝亢進(jìn)和交感神經(jīng)興奮，引發(fā)心悸，出汗、進(jìn)食、便次增多和體重減少的癥狀，若長(zhǎng)期得不到有效地治療，可能引發(fā)甲亢性心臟病[1-2]。目前甲亢的治療有藥物治療、手術(shù)治療與放射碘治療三種方式，對(duì)于孕婦、兒童、甲狀腺輕度腫大的患者，首選藥物治療[3]。甲硫咪唑（methimidazole，MMI）與丙基硫氧嘧啶（propyl thiouracil，PTU）是常用的兩種抗甲狀腺藥物，本研究為指導(dǎo)臨床更好地選擇用藥，選取本院收治的甲亢患者進(jìn)行臨床對(duì)照試驗(yàn)，比較分析兩種藥物的臨床療效與副作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月～2018年9月本院收治的甲亢患者80例，納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均被符合甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，表現(xiàn)為易饑多食、體重下降、心動(dòng)過(guò)速等高代謝征，且甲狀腺腫大或者突眼，甲狀腺激素水平升高，促甲狀腺激素水平降低和甲狀腺碘攝入率升高；所有患者均為初次接受診療，過(guò)去3個(gè)月內(nèi)無(wú)碘制劑、免疫抑制劑、細(xì)胞和肝毒性藥物的服藥史；所有患者均已簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期孕婦；貧血患者；肝腎功能不全者。

將納入的80例患者隨機(jī)分為兩組。MMI組納入患者40例，平均年齡（45.1±6.7）歲，男女比例為18∶22，平均病程為（8.3±2.9）個(gè)月；PTU組納入患者40例，平均年齡（44.0±8.2）歲，男女比例為13∶27，平均病程（8.7±3.2）個(gè)月。兩組年齡、性別、病程等一般資料差異比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

MMI組 給 予MMI（德 國(guó) 默 克，H20100528，規(guī)格：10mg×50片）藥物治療，根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，初始服用劑量為20～40mg/d，分1或2次服用。若在治療后的第2～6周病情改善，按照需要逐步調(diào)整劑量。PTU組給予PTU（上海朝 暉 藥 業(yè)，H31021082，規(guī) 格：50mg×100片）藥物治療初始劑量300mg/d，視病情輕重介于150～400mg，分次口服，病情控制后逐漸減量，維持量50～150mg/d，視病情調(diào)整。藥物保守治療療程平均為1年。治療過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)與肝功能指標(biāo)。隨訪(fǎng)治療6個(gè)月后患者的治療效果與不良反應(yīng)情況。

1.3 觀(guān)察評(píng)價(jià)指標(biāo)

觀(guān)察記錄兩組患者治療前后一般指標(biāo)：體質(zhì)量、心率和甲亢指數(shù)積分。甲亢指數(shù)積分是根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]，對(duì)患者出現(xiàn)的煩躁、心悸、多汗、震顫和多食臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分，其中無(wú)癥狀，0 分；輕度，1分；中度，2 分；重度，3 分，累計(jì)各項(xiàng)總分。

對(duì)患者治療前與治療6個(gè)月后抽取清晨空腹血，分離血清，測(cè)定甲狀腺功能三項(xiàng)指標(biāo)：游離三碘甲狀腺原氨（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）。

觀(guān)察治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)：包括血清檢查血常規(guī)和肝酶水平異常等無(wú)明顯癥狀的服藥副作用，皮疹、黃疸、甲減和關(guān)節(jié)痛等明顯的副作用。

評(píng)價(jià)治療6個(gè)月后總有效率[4]：治愈，用藥后患者的臨床癥狀消失，甲狀腺功能檢驗(yàn)正常；好轉(zhuǎn)，用藥后患者的部分臨床癥狀消失，甲狀腺功能雖有改善但未恢復(fù)正常；無(wú)效表示患者癥狀出現(xiàn)反復(fù)或加重，甲狀腺激素水平?jīng)]有改善?？傆行?（治愈+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后一般情況比較

兩組患者治療前體質(zhì)量、心率和甲亢指數(shù)積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月后體質(zhì)量明顯升高，心率和甲亢指數(shù)積分均明顯下降（P＜0.01），且兩組間治療后的指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后一般情況比較（）

表1 兩組治療前后一般情況比較（）

組別 n 體質(zhì)量（kg） 心率（次/min） 甲亢指數(shù)積分治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P MMI組 40 62.14±4.31 69.11±3.67 7.787 ＜0.01 105.89±10.1782.76±7.1311.778 ＜0.01 14.19±2.176.47±1.7517.514 ＜0.01 PTU組 40 61.97±5.03 68.14±3.85 6.161 ＜0.01 109.46±11.5484.28±8.4111.153 ＜0.01 13.89±3.076.21±2.1312.999 ＜0.01 t 0.162 1.118 1.468 0.872 0.505 0.597 P 0.872 0.267 0.146 0.386 0.615 0.552

2.2 兩組患者治療前后甲狀腺功能比較

兩組患者治療前FT3、FT4和TSH比較，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月后FT3、FT4與治療前相比明顯降低，TSH明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組的甲狀腺功能指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較（）

表2 治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較（）

組別 n FT3（pmol/mL） FT4（pmol/mL） TSH（mIU/L）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P MMI組 40 13.87±3.14 7.91±1.57 10.737＜0.001 38.93±6.68 21.78±4.7113.270＜0.001 0.97±0.842.36±1.186.069＜0.001 PTU組 40 14.03±3.75 7.38±2.01 9.885 ＜0.001 40.12±4.39 23.29±2.1421.795＜0.001 1.12±0.592.17±0.727.134＜0.001 t 0.207 1.314 0.942 1.846 0.924 0.869 P 0.837 0.193 0.349 0.069 0.359 0.388

2.3 兩組患者治療效果比較

對(duì)兩組患者治療6個(gè)月后的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，MMI組的總有效率95.00%（38/40），高于PTU組90.00% （36/40），但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療效果比較[n（%）]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，MMI組患者血細(xì)胞減少患者共有5例（12.5%），其中主要為白細(xì)胞減少4例（10.0%），PTU組白細(xì)胞減少患者有3例（7.5%），兩組血細(xì)胞減少發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；MMI組患者肝功能指標(biāo)異常為5.00%（2/40），明顯低于PTU組22.50%（9/40）；兩組皮疹和其他如關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

甲亢是常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，多發(fā)于20～50歲人群，且女性比例患病比例高于男性[5]。MMI與PTU是兩種最常用的抗甲狀腺藥物，主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制甲狀腺內(nèi)的過(guò)氧化酶系統(tǒng)，阻斷富集在甲狀腺內(nèi)的碘離子氧化成活性碘，從而阻止酪氨酸被碘化，同時(shí)碘化酪氨酸縮合也受到阻礙，繼而抑制甲狀腺素和三碘甲腺原氨酸的合成，降低體內(nèi)甲狀腺素的水平，達(dá)到治療甲亢的效果[6]。

甲亢患者的甲狀腺素水平升高，可以促使機(jī)體加速分解蛋白質(zhì)，患者的肌肉軟組織和脂肪分解消耗增加，另外高水平的甲狀腺素也會(huì)加強(qiáng)腺苷環(huán)化酶的功能，從而激活誘導(dǎo)兒茶酚胺和生長(zhǎng)素，進(jìn)一步促進(jìn)脂肪的分解，致使患者體質(zhì)量減輕，同時(shí)受到甲狀腺素的影響，患者新陳代謝加快，造成心跳過(guò)速，心率通常高于正常人[7-9]。結(jié)果顯示治療后，患者的體質(zhì)量明顯升高，心率與甲亢指數(shù)積分均明顯降低，說(shuō)明患者在接受治療后，甲亢的高代謝、甲狀腺腫大或突眼等癥狀得到了明顯改善。甲亢患者高水平的甲狀腺激素會(huì)負(fù)反饋抑制促甲狀腺激素水平，所以甲亢患者的FT3、FT4高于正常水平，而TSH會(huì)低于正常水平[10]，在接受6個(gè)月治療后患者的甲狀腺功能指標(biāo)也發(fā)生了改變，F(xiàn)T3、FT4均明顯降低，TSH明顯升高，表明患者的甲狀腺功能也得到了改善。MMI主要阻礙甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸的合成，PTU主要抑制甲狀腺內(nèi)酪氨酸的碘化，從而抑制了甲狀腺素的合成，干擾甲狀腺素向三碘甲狀腺原氨酸的轉(zhuǎn)化[11-12]。MMI組的總有效率95.00%稍高于PTU組90.00%，但經(jīng)兩種藥物治療后，患者的體質(zhì)量、心率、甲亢積分、甲狀腺功能指標(biāo)和治療總有效率都沒(méi)有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表示兩種藥物治療甲亢療效均較為理想。MMI與PTU都會(huì)引起患者血細(xì)胞減少（其中主要是白細(xì)胞減少）、肝功能指標(biāo)異常和皮疹、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)，不良反應(yīng)較輕微時(shí)及時(shí)停藥或減量后即能消失，臨床上用藥需要定期監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)與肝酶水平[13]。結(jié)果顯示PTU組肝功能指標(biāo)異常發(fā)生率明顯高于MMI組，兩種藥物的其他副作用發(fā)生率上無(wú)明顯差異。肝功能指標(biāo)異常提示肝功能受損，傾向于一種隱匿的器質(zhì)性損傷，本研究中沒(méi)有明顯的癥狀，所以不容易被發(fā)現(xiàn)，臨床上有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)黃疸、右上腹部不適或者消化道不良反應(yīng)[14]。鑒于PTU造成肝損傷的副作用，提示MMI相對(duì)PTU更安全，本結(jié)果與以往研究結(jié)果一致[15]。

綜上所述，兩種藥物對(duì)甲亢患者甲狀腺功能與臨床癥狀的改善效果相當(dāng)，而MMI肝功能受損的副作用發(fā)生率低，相對(duì)PTU安全性更高。由于病例有限，本實(shí)驗(yàn)研究中納入樣本量偏小，可能導(dǎo)致結(jié)果又偏倚，仍有待日后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本再行探討。