曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療治療HER-2過表達(dá)乳腺癌的臨床研究

沈永康 張美華 陳文婷

廣東省佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，廣東佛山 528000

分子靶向治療區(qū)別于傳統(tǒng)的單純化療，極大程度上改變了靶點(diǎn)不明確毒副作用大的缺點(diǎn)[1-3]。曲妥珠單抗作為一種靶向治療藥物，其安全性、作用機(jī)制和遠(yuǎn)近期療效均為人們所普遍關(guān)注的問題[4]。在前大量體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)曲妥珠單抗治療HER-2過表達(dá)乳腺癌的作用機(jī)制進(jìn)行了報(bào)道[5-7]，然而曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療治療HER-2過表達(dá)乳腺癌遠(yuǎn)期療效報(bào)道尚少。本研究旨在探討曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療治療HER-2過表達(dá)乳腺癌的療效和安全性，為臨床治療HER-2過表達(dá)乳腺癌提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月～2018年12月我院新診斷HER-2過表達(dá)乳腺癌患者100例，按不同治療方案分為觀察組和對(duì)照組，每組50例。觀察組均為女性；年齡24～65歲，平均（46.2±6.5）歲；受體情況：ER陽性21例，PR陽性18例；TNM分期：Ⅱb 4例，Ⅲa 29例，Ⅲb 17例；病理情況：浸潤(rùn)小葉癌19例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌31例；腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況：陰性6例，陽性44例；乳腺術(shù)式：乳腺癌改良根治術(shù)13例，擴(kuò)大根治術(shù)37例；輔助內(nèi)分泌治療：是34例，否16例。對(duì)照組均為女性；年齡22～64歲，平均（46.3±6.3）歲；受體情況：ER陽性22例，PR陽性19例；TNM分期：Ⅱb 3例，Ⅲa 31例，Ⅲb 16例；病理情況：浸潤(rùn)小葉癌20例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌30例；腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況：陰性5例，陽性45例；乳腺術(shù)式：乳腺癌改良根治術(shù)12例，擴(kuò)大根治術(shù)38例；輔助內(nèi)分泌治療：是35例，否15例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)公布的《NCCN乳腺癌篩查和診斷臨床實(shí)踐指南》中乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)并且HER-2過表達(dá)[8]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～65歲；無化療禁忌證；具有完整病歷資料；功能狀態(tài)評(píng)分≥60分；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；知情并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 哺乳期或妊娠期婦女；心肝腎功能不全者；伴有自身免疫性疾病。

1.4 治療方法

對(duì)照組給予TCH方案新輔助化療，包括每個(gè)周期第1天給予75 mg/m2多西他賽（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，H20080443）靜脈滴注，每個(gè)周期第1天給予6mg/（mL·min） 卡鉑（齊魯制藥有限公司，H20020180）靜脈滴注，21d為1個(gè)周期，連續(xù)治療6個(gè)周期。觀察組在此基礎(chǔ)上給予曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司，J20180073）靜脈滴注，第1周4mg/kg，之后每周2 mg/kg，連續(xù)治療17周。TCH方案新輔助化療完成后接受既定手術(shù)，包括乳腺癌改良根治術(shù)或擴(kuò)大根治術(shù)。

1.5 觀察指標(biāo)

兩組患者均獲得為期5年的隨訪，中位隨訪時(shí)間為5.36年（5.00～6.18）年，隨訪途徑包括電話、短信及復(fù)診，隨訪期間跟蹤兩組患者安全性和長(zhǎng)期生存情況。無病生存率（dis-ease-free survival，DFS）定義為從手術(shù)后即刻至因疾病進(jìn)展為主要原因引起死亡的時(shí)間?？偵媛剩╫verall survival，OS）定義為從手術(shù)后即刻至因任何原因引起死亡的時(shí)間。采用不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0版對(duì)不良事件進(jìn)行評(píng)價(jià)[9]。

1.6 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST） 將HER-2過表達(dá)乳腺癌患者預(yù)后分為4個(gè)等級(jí)[10]：完 全 緩 解（completere-sponse，cCR）、部 分 緩 解（partial response，PR）、疾 病 穩(wěn) 定（stabledisease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？傆行?（cCR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料若呈正態(tài)分布，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以（）的形式表示；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以[n（%）]的形式表示；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 6個(gè)周期治療后兩組臨床療效比較

6個(gè)周期治療后，觀察組cCR、OR顯著高于對(duì)照組，觀察組PR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；6個(gè)周期治療后，兩組SD、PD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 6個(gè)周期治療后兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組長(zhǎng)期生存情況比較

觀察組5年DFS、OS顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組手術(shù)后長(zhǎng)期生存情況比較[n（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組皮疹發(fā)生率、心臟毒性發(fā)生率、骨髓抑制發(fā)生率和末梢神經(jīng)毒性發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組發(fā)熱發(fā)生率、脫發(fā)發(fā)生率、肝功能損害發(fā)生率和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

新輔助化療能殺滅乳腺癌亞臨床播散病灶，使原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結(jié)降期，在局部晚期乳腺癌外科治療中的地位已經(jīng)被臨床確立[11-12]。TCH方案新輔助化療具有適應(yīng)證廣泛和心臟毒性低的特點(diǎn)已經(jīng)成為HER-2過表達(dá)乳腺癌新輔助化療的一線方案[13]。本研究經(jīng)過多方面考量，最終選取已被臨床廣泛用于治療HER-2過表達(dá)乳腺癌的TCH方案新輔助化療，與曲妥珠單抗作對(duì)照。

生長(zhǎng)因子及其受體在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化方面起到至關(guān)重要的作用。許多受體具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，并被受體和其同源配體相互作用催化。HER-2與乳腺癌進(jìn)展和生存密切相關(guān)，并且成為了HER-2過表達(dá)乳腺癌靶向治療的線索[14]。曲妥珠單抗是一種人源化抗HER-2單克隆抗體或HER-2/neu受體拮抗劑，其通過特異性地與HER-2的細(xì)胞外區(qū)結(jié)合，起到增加化療藥物的細(xì)胞毒性、介導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)、拮抗HER-2家族促腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)以及抑制HER-2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖等作用[15]。因此，曲妥珠單抗豐富了HER-2過表達(dá)乳腺癌的治療措施；曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療治療HER-2過表達(dá)乳腺癌或能改善患者臨床療效，使患者長(zhǎng)期生存獲益。

為了客觀地驗(yàn)證曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療治療HER-2過表達(dá)乳腺癌的療效和安全性，采用χ2檢驗(yàn)比較了兩組臨床療效、長(zhǎng)期生存情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果顯示，6個(gè)周期治療后，觀察組cCR、OR比對(duì)照組高，觀察組PR比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；6個(gè)周期治療后，兩組SD、PD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組5年DFS、OS比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示，與單純TCH方案新輔助化療相比，在此基礎(chǔ)上聯(lián)用曲妥珠單抗能改善HER-2過表達(dá)乳腺癌患者預(yù)后，提高HER-2過表達(dá)乳腺癌患者cCR、OR，提高HER-2過表達(dá)乳腺癌患者5年DFS、OS。結(jié)果顯示，觀察組皮疹發(fā)生率、心臟毒性發(fā)生率、骨髓抑制發(fā)生率和末梢神經(jīng)毒性發(fā)生率比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組發(fā)熱發(fā)生率、脫發(fā)發(fā)生率、肝功能損害發(fā)生率和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示與單純TCH方案新輔助化療相比，在此基礎(chǔ)上聯(lián)用曲妥珠單抗會(huì)增加HER-2過表達(dá)乳腺癌患者皮疹、心臟毒性、骨髓抑制和末梢神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生率，而不良反應(yīng)均為可逆性，未發(fā)生心力衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，本研究探討了曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療治療HER-2過表達(dá)乳腺癌的療效和安全性。