尼莫地平聯(lián)合尼麥角林治療缺血性腦卒中伴早期認(rèn)知功能損害的臨床研究

劉羽雄

廣東省江門市五邑中醫(yī)院腦病科，廣東江門 529000

缺血性腦卒中屬臨床常見的腦血管疾病，其不僅具有較高的臨床發(fā)病率，同時(shí)患病后的致殘率及疾病復(fù)發(fā)率也較高，可對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響[1-2]。認(rèn)知功能障礙為缺血性腦卒中常見的并發(fā)癥之一，早期認(rèn)知功能損害的發(fā)生常不易被發(fā)現(xiàn)，但如得不到及時(shí)有效的治療，則極易導(dǎo)致癡呆發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)[3-4]。本研究為提高缺血性腦卒中伴早期認(rèn)知功能損害患者的臨床治療效果，將尼莫地平聯(lián)合尼麥角林治療方案應(yīng)用于其治療中，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2018年1月～2019年6月就診于我院，符合缺血性腦卒中伴早期認(rèn)知功能損害診斷的98例患者作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為接受尼莫地平治療的尼莫地平組及接受尼莫地平聯(lián)合尼麥角林治療的聯(lián)合組，每組49例。尼莫地平組中，男27例，女22例；年齡53～66歲，平均（60.0±5.5）歲；發(fā)病時(shí)間2～7d，平均（4.56±1.13）d；梗死部位：腦葉17例，內(nèi)囊16例，基底節(jié)區(qū)16例。聯(lián)合組中，男29例，女20例；年齡52～67歲，平均（60.1±5.2）歲；發(fā)病時(shí)間3～8d，平均（5.02±1.31）d；梗死部位：腦葉19例，內(nèi)囊15例，基底節(jié)區(qū)15例。兩組性別、年齡、病程及梗死部位資料比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合缺血性腦卒中的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且頭CT或MRI檢查明確存在缺血病灶。（2）首程患病。（3）年齡18～75歲。（4）發(fā)病時(shí)間≤2周。（5）符合認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。（6）授權(quán)委托人簽署本研究知情同意書。（7）本研究方案已均經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）患病前已存在認(rèn)知功能障礙者。（2）診斷為出血性腦卒中等非缺血性腦卒中者。（3）正在應(yīng)用影響認(rèn)知功能的藥物者。（4）酗酒或存在吸毒史者。（5）存在抑郁、焦慮等精神系統(tǒng)疾病者。（6）存在甲狀腺功能減退等內(nèi)分泌代謝疾病者。（7）存在惡性腫瘤或自身免疫疾病者。（8）存在治療藥物過敏史者。（9）存在嚴(yán)重低血壓者。

1.4 治療方法

患者入組后均常規(guī)給予生命體征監(jiān)護(hù)及吸氧，同時(shí)給予阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，J20130078）100mg日一次口服，硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，H20000542）75mg日一次口服，阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，H20051408）20mg日一次口服，疏血通注射液4mL+0.9%氯化鈉注射液250mL日一次靜滴。尼莫地平組同時(shí)尼莫地平片（鄭州永和制藥有限公司，H41023237）30mg日三次口服。聯(lián)合組在給予尼莫地平片治療的同時(shí)，給予尼麥角林片（昆山龍燈瑞迪制藥，H200000482）20mg/次，日三次口服?；颊哽o脈藥物治療時(shí)間為2周，口服藥物治療時(shí)間為4周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 神經(jīng)功能及認(rèn)知功能變化分析 于治療前、治療2周后及治療4周后，分別應(yīng)用美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）及簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）對(duì)患者的神經(jīng)功能損傷及恢復(fù)情況進(jìn)行評(píng)價(jià)[7-8]，比較兩組治療前后NIHSS及MMSE評(píng)分變化情況。NIHSS評(píng)分范圍0～42分，分?jǐn)?shù)越低為神經(jīng)損傷越輕；MMSE評(píng)分范圍0～30分，分?jǐn)?shù)越高表示認(rèn)知功能損害越輕微。

1.5.2 血清相關(guān)因子變化分析 于治療前、治療2周后及治療4周后抽取患者空腹靜脈血，行Hcy及S100B水平檢測(cè)，對(duì)比兩組治療過程中Hcy及S100B水平變化情況。Hcy水平檢測(cè)應(yīng)用直接化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行，S100B水平檢測(cè)應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法進(jìn)行。

1.5.3 近期治療效果分析 于患者完成4周治療后，根據(jù)MMSE評(píng)分變化情況對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，以MMSE評(píng)分提高≥20%者為顯效；以MMSE評(píng)分提高12%～19%者為有效；以MMSE評(píng)分提高＜12%者為無效。以顯效率及有效率之和為治療總有效率，比較兩組治療總有效率。同時(shí)統(tǒng)計(jì)并比較兩組治療并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)及計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)分別采用（）及（%）表示，并分別實(shí)施重復(fù)測(cè)量方差分析、t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量及計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)功能及認(rèn)知功能損害比較

在4周治療時(shí)間內(nèi)，兩組NIHSS評(píng)分呈降低趨勢(shì)，MMSE評(píng)分均呈升高趨勢(shì)（P＜0.05）；在治療2周及4周時(shí)，聯(lián)合組NIHSS評(píng)分低于尼莫地平組，MMSE評(píng)分高于尼莫地平組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組神經(jīng)功能及認(rèn)知功能損害比較（，分）

表1 兩組神經(jīng)功能及認(rèn)知功能損害比較（，分）

注：a.變化趨勢(shì)分析，P＜0.05

組別 NIHSS評(píng)分 MMSE評(píng)分治療前 2周后 4周后 F P 治療前 2周后 4周后 F P尼莫地平組（n=49） 30.57±6.13 25.85±5.16 19.97±3.32a 7.228 0.000 13.87±3.13 15.59±3.88 18.06±3.56a 8.125 0.000聯(lián)合組（n=49） 31.02±5.89 20.29±4.19 16.63±2.08a 8.987 0.000 14.03±3.89 18.85±3.26 21.62±3.65a 10.025 0.000 t-0.371 5.905 5.967 -0.224 -4.502 -4.887 P 0.711 0.000 0.000 0.822 0.000 0.000

2.2 兩組血清指標(biāo)變化比較

在4周治療時(shí)間內(nèi)，兩組Hcy及S100B均呈降低趨勢(shì)（P＜0.05）；在治療2周及4周時(shí)，聯(lián)合組Hcy及S100B均低于尼莫地平組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清指標(biāo)變化比較（，分）

表2 兩組血清指標(biāo)變化比較（，分）

注：變化趨勢(shì)分析，aP＜0.05

組別 Hcy（μmol/L） S100B（pmol/mL）治療前 2周后 4周后 F P 治療前 2周后 4周后 F P尼莫地平組（n=49） 29.86±5.89 29.36±5.19 18.52±5.83a 8.362 0.000 38.16±8.29 30.21±7.21 26.11±6.16a 6.883 0.000聯(lián)合組（n=49） 30.02±6.02 23.33±6.18 13.88±4.31a 10.2290.000 37.96±8.0326.55±6.25 20.25±5.16a 11.186 0.000 t-0.132 5.230 4.479 0.121 2.685 5.104 P 0.894 0.000 0.000 0.903 0.008 0.000

2.3 兩組近期療效比較

在4周的治療時(shí)間內(nèi)，聯(lián)合組治療總有效率明顯高于尼莫地平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組近期療效比較[n（%）]

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較

在4周的治療時(shí)間內(nèi)，兩組治療并發(fā)癥發(fā)生率比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

缺血性腦卒中后早期認(rèn)知功能損害多屬非癡呆性血管性認(rèn)知障礙，其患病機(jī)制主要與腦缺血損傷后腦組織出現(xiàn)的能量障礙相關(guān)。腦組織缺血損傷后，腦細(xì)胞水腫、氨基酸毒性、酸中毒、膽堿能障礙、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、黏附分子異常表達(dá)、凋亡基因激活、缺血后再灌注損傷等一系列反應(yīng)，均可導(dǎo)致腦神經(jīng)發(fā)生退行性改變，從而損傷海馬回路，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[9-10]。認(rèn)知功能損害為缺血性腦卒中最為常見的功能障礙之一，若不及時(shí)干預(yù)，可迅速發(fā)展成為血管性癡呆，從而對(duì)患者的生活治療造成嚴(yán)重的影響，而早期診斷、早期治療可有效的預(yù)防并逆轉(zhuǎn)缺血性腦卒中后認(rèn)知功能損害的發(fā)生，改善患者的臨床預(yù)后[11-12]。目前臨床已出現(xiàn)了多種治療方案，在缺血性腦卒中后認(rèn)知功能損害的治療中均有著較為理想的治療效果。

尼莫地平為臨床常用的鈣通道阻滯劑，其作用機(jī)制主要為選擇性的結(jié)合L-型鈣通道，阻止細(xì)胞膜內(nèi)鈣離子通道的開放，從而達(dá)到抑制鈣離子內(nèi)流的作用，而因其具有顯著的親水性，故易通過血腦屏障，在腦血管疾病的治療中，具有較為理想的應(yīng)用效果[13]。目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，尼莫地平在大腦內(nèi)下丘腦、尾狀核及大腦皮質(zhì)的特定區(qū)域內(nèi)的結(jié)合位點(diǎn)眾多，故其不僅可舒張大腦局部小動(dòng)脈平滑肌，達(dá)到選擇性擴(kuò)張腦血管、增加顱內(nèi)血流量的作用；同時(shí)也可以降低神經(jīng)元內(nèi)鈣離子濃度，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元、改善記憶力的作用[14]。因此本研究將其作為基礎(chǔ)治療藥物，探討其聯(lián)合尼麥角林在缺血性腦卒中伴早期認(rèn)知功能障礙治療中的應(yīng)用效果。結(jié)果顯示：在4周治療時(shí)間內(nèi)，雖然兩組NIHSS評(píng)分呈降低趨勢(shì)、MMSE評(píng)分均呈升高趨勢(shì)，而在治療2周及4周時(shí)，聯(lián)合尼莫地平及尼麥角林治療的聯(lián)合組，其NIHSS評(píng)分低于尼莫地平組、MMSE評(píng)分高于尼莫地平組?？梢姡?lián)合組不僅可改善患者的神經(jīng)功能，同時(shí)也可由的改善患者的認(rèn)知功能。同時(shí)，本研究進(jìn)一步對(duì)Hcy及S100B兩種表示神經(jīng)功能損傷的指標(biāo)進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示：在治療2周及4周時(shí)，聯(lián)合組Hcy及S100B均低于尼莫地平組，由此可見，聯(lián)合尼莫地平及尼麥角林較單獨(dú)應(yīng)用尼莫地平更可有效的降低患者體內(nèi)的Hcy及S100B水平。同時(shí)，聯(lián)合組可在不增加治療并發(fā)癥發(fā)生率的同時(shí)，有效的提高臨床治療效果。

尼麥角林術(shù)半合成麥角堿衍生物，其可通過阻滯α受體、擴(kuò)張顱內(nèi)動(dòng)脈血管，達(dá)到增加顱內(nèi)血流量的作用；同時(shí)也可通過抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，從而提高ATP水平，達(dá)到加強(qiáng)腦細(xì)胞內(nèi)能量代謝、增強(qiáng)腦組織對(duì)葡萄糖及氧氣的攝取及利用；并通過降低血小板聚集及增加紅細(xì)胞變形能力，達(dá)到改善腦組織供氧、促進(jìn)腦組織代謝[15]。通過以上的藥物作用機(jī)制，從而達(dá)到改善患者認(rèn)知功能的作用。近年來臨床觀察顯示，在多種腦功能障礙性疾病的治療中，尼麥角林均具有著較為理想的應(yīng)用效果[16]。

通過本研究結(jié)果可見，在缺血性腦卒中伴早期認(rèn)知功能損害的治療中，尼莫地平聯(lián)合尼麥角林的應(yīng)用價(jià)值。但因本研究隨訪時(shí)間較短，故無法對(duì)患者治療后的長期預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)，尚需進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間，以更全面的評(píng)價(jià)此治療方案的應(yīng)用價(jià)值。