含利奈唑胺化療方案治療重癥結(jié)核性腦膜炎的效果評(píng)價(jià)

蔣玲 羅廷茹 周小琦 唐娜 蒙昌平 錢春芳

結(jié)核性腦膜炎是由結(jié)核分枝桿菌引起的腦膜非化膿性感染。按照英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)(MRC)結(jié)核性腦膜炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將MRC分級(jí)為Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)定義為重癥結(jié)核性腦膜炎。重癥結(jié)核性腦膜炎病程2周死亡率高達(dá)40%，病程超過1個(gè)月死亡率高達(dá)80%，50%的幸存者患有不可逆的后遺癥[1]。

利奈唑胺為惡唑烷酮類抗菌藥物，是用于治療耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染的藥物。近年的研究表明，利奈唑胺具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌作用，對(duì)增殖期和靜止期結(jié)核分枝桿菌菌群均有覆蓋[2-4]?；诶芜虬房梢酝高^血腦屏障的藥效學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，選用利奈唑胺治療重癥結(jié)核性腦膜炎成為可能。本研究比較含利奈唑胺治療方案與常規(guī)治療方案治療重癥結(jié)核性腦膜炎的效果，探尋利奈唑胺治療重癥結(jié)核性腦膜炎的可行性策略。

資料和方法

一、研究對(duì)象

1. 資料來(lái)源：2018年1—12月重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心結(jié)核四科收治的結(jié)核性腦膜炎患者167例，將其中33例重癥結(jié)核性腦膜炎患者納入本次研究。33例患者經(jīng)頭顱增強(qiáng)MR檢查均符合結(jié)核性腦膜炎影像學(xué)改變；最終根據(jù)本研究診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診患者9例，臨床診斷患者24例。

2. 分組情況：按照治療方案是否含利奈唑胺將患者分為兩組，16例患者接受了含利奈唑胺的抗結(jié)核治療方案，設(shè)為觀察組；17例采用不含利奈唑胺的常規(guī)抗結(jié)核治療方案，設(shè)為對(duì)照組。

3. 臨床資料：觀察組患者中，男10例，女6例；年齡19～55歲，中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]為42(26，59)歲；對(duì)照組患者中，男11例，女6例；年齡21～68歲，M(Q1,Q3)為38(25，61)歲。兩組患者年齡和性別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-5.30，P=0.231；χ2=0.02，P=0.590)。所有患者均有不同程度的意識(shí)障礙[格拉斯哥(GCS)評(píng)分<15分]。觀察組MRC分級(jí)為Ⅲ級(jí)者8例(50.0%)，對(duì)照組MRC分級(jí)為Ⅲ級(jí)者10例(58.8%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.25，P=0.732)；觀察組發(fā)熱14例(87.5%)，對(duì)照組發(fā)熱14例(82.4%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.17，P=0.680)；觀察組顱內(nèi)壓升高12例(75.0%)，對(duì)照組顱內(nèi)壓升高5例(29.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.85，P=0.010)。兩組患者因治療前顱內(nèi)壓差異較大，故暫不將顱內(nèi)壓變化納入本次研究的效果評(píng)價(jià)中。

二、結(jié)核性腦膜炎診斷及用藥標(biāo)準(zhǔn)

參照第2版《臨床結(jié)核病學(xué)》[5]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷和治療。

1. 確診標(biāo)準(zhǔn)：腦脊液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性；核酸聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)陽(yáng)性。

2. 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)有結(jié)核病密切接觸史；(2)有腦外結(jié)核病灶；(3)發(fā)病緩慢，有結(jié)核中毒癥狀、顱內(nèi)高壓癥狀，伴有腦膜刺激征及其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征；(4)腦脊液檢查符合結(jié)核性腦膜炎特點(diǎn)(外觀清亮、白細(xì)胞增多、蛋白升高、葡萄糖降低和腺苷脫氨酶升高)；(5)PPD試驗(yàn)或γ-干擾素釋放試驗(yàn)陽(yáng)性；(6)有典型結(jié)核性腦膜炎影像學(xué)表現(xiàn)。

3. 結(jié)核性腦膜炎影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照2015年《顱內(nèi)結(jié)核影像學(xué)分型專家共識(shí)》[6]分為直接征象(基底池、側(cè)裂池和軟腦膜增厚，腦膜結(jié)核瘤，硬膜下或硬膜外結(jié)核性膿腫，結(jié)核結(jié)節(jié)與結(jié)核瘤，結(jié)核性腦炎，結(jié)核性腦膿腫，混合型顱內(nèi)結(jié)核)和間接征象(腦梗塞、腦積液)。

4. 治療方案：(1)觀察組治療方案：異煙肼(0.6 g/次，1次/d)+利福平(0.6 g/次，1次/d)+吡嗪酰胺(0.5 g/次，3次/d)+乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d)+左氧氟沙星(0.5 g/次，1次/d)+利奈唑胺葡萄糖注射液(0.12 g/次，1次/d)。(2)對(duì)照組抗結(jié)核治療方案：異煙肼(0.6 g/次，1次/d)+利福平(0.6 g/次，1次/d)+吡嗪酰胺(0.5 g/次，3次/d)+乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d)+左氧氟沙星(0.5 g/次，1次/d)。(3)33例患者均采用低劑量地塞米松(10 mg/次，1次/d)進(jìn)行治療。(4)17例顱內(nèi)壓升高者給予甘露醇治療，甘露醇給藥劑量和次數(shù)根據(jù)腰椎穿刺后顱內(nèi)壓末壓制定。

三、療效實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)[7]

(1)體溫：每天日常測(cè)量體溫。腋下體溫≥37.3 ℃ 為發(fā)熱。(2)GCS評(píng)分：記錄治療前、治療2周、治療4周GCS評(píng)分；GCS評(píng)分<15分為意識(shí)障礙。(3)顱內(nèi)壓：記錄治療前、治療2周、治療4周的腰椎穿刺顱內(nèi)壓結(jié)果；成年人顱內(nèi)壓70～180 mm H2O(1 mm H2O=0.0098 kPa)為正常顱內(nèi)壓，顱內(nèi)壓>180 mm H2O判定為顱內(nèi)壓升高。(4)腦脊液生化常規(guī)指標(biāo)：記錄治療前、治療2周、治療4周的腦脊液葡萄糖/同步血糖比值、腦脊液氯化物/同步血氯化物比值、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液蛋白定量。(5)頭顱MR增強(qiáng)掃描觀察病灶吸收情況：治療4周后行頭顱MR增強(qiáng)掃描復(fù)查，評(píng)估顱內(nèi)直接或間接征象吸收情況。顯著吸收好轉(zhuǎn)：病灶范圍減少>1/2；吸收好轉(zhuǎn)：病灶范圍減少1/4～1/2；稍有吸收好轉(zhuǎn)：病灶范圍減少<1/4；無(wú)吸收好轉(zhuǎn)：病灶范圍未減少；病灶增多：病灶范圍增加。(6)安全性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：監(jiān)測(cè)肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、甲狀腺功能；無(wú)意識(shí)障礙患者完善眼底、視力及視野、聽力檢查。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、治療情況

1. 體溫：兩組發(fā)熱患者治療前體溫差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療第7天開始，觀察組發(fā)熱患者體溫明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療第10天，觀察組發(fā)熱患者體溫恢復(fù)正常；對(duì)照組于治療第21天時(shí)體溫恢復(fù)正常。見表1。

2. GCS評(píng)分：33例患者治療前均有不同程度的意識(shí)障礙，觀察組與對(duì)照組GCS評(píng)分分別為(8.81±1.42)分和(8.76±1.89)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.82，P=0.935)。治療2周后，觀察組的GCS評(píng)分為(13.06±1.34)分，明顯高于對(duì)照組的(11.35±1.93)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.99，P=0.006)。治療4周后，觀察組GCS評(píng)分達(dá)到(14.69±0.60)分，接近15分，明顯高于對(duì)照組的(13.88±1.49)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.01，P=0.050)。

表1 28例發(fā)熱結(jié)核性腦膜炎患者不同治療時(shí)間的體溫變化情況

3. 頭顱MR增強(qiáng)掃描：治療4周后行頭顱MR增強(qiáng)掃描復(fù)查。觀察組8例(50.0%)顱內(nèi)直接征象顯示病灶顯著吸收好轉(zhuǎn)；3例(18.8%)顱內(nèi)直接征象顯示病灶吸收好轉(zhuǎn)；3例(18.8%)顱內(nèi)直接征象顯示病灶稍有吸收好轉(zhuǎn)；2例(12.4%)顱內(nèi)直接征象顯示病灶無(wú)吸收好轉(zhuǎn)。對(duì)照組6例(35.3%)顱內(nèi)直接征象顯示病灶顯著吸收好轉(zhuǎn)；3例(17.6%)顱內(nèi)直接征象顯示病灶吸收好轉(zhuǎn)；5例(29.4%)顱內(nèi)直接征象顯示病灶稍有吸收好轉(zhuǎn)；2例(11.8%)顱內(nèi)直接征象顯示病灶無(wú)吸收好轉(zhuǎn)；1例(5.9%)顱內(nèi)直接征象顯示病灶增多。兩組患者顱內(nèi)病灶吸收情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.50，P=0.321)。

4. 腦脊液指標(biāo)：兩組患者治療前、治療2周和治療4周腦脊液指標(biāo)結(jié)果見表2。兩組患者治療前腦脊液指標(biāo)(腦脊液葡萄糖/同步血糖比值、腦脊液氯化物/同步血氯化物比值、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液蛋白定量)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。治療2周，兩組患者上述4項(xiàng)腦脊液指標(biāo)均有一定程度的改善，但組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。治療4周后，觀察組腦脊液葡萄糖/同步血糖比值明顯高于對(duì)照組，腦脊液蛋白定量明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。

二、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組3例(18.8%)患者出現(xiàn)利奈唑胺相關(guān)的不良反應(yīng)，其中2例表現(xiàn)為紅細(xì)胞、血紅蛋白下降，1例表現(xiàn)為視力損傷。對(duì)照組無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。從利奈唑胺不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間來(lái)看，2例紅細(xì)胞、血紅蛋白下降事件均發(fā)生在用藥1周后，視力損傷發(fā)生在第4周。停藥1周后紅細(xì)胞及血紅蛋白恢復(fù)正常，停藥3周后視力恢復(fù)正常。

討 論

利奈唑胺為惡唑烷酮類抗菌藥物，是用于治療耐藥性革蘭陽(yáng)性菌感染的新型藥物。其能夠結(jié)合細(xì)菌核糖體的50 S亞單位，抑制細(xì)菌mRNA與核糖體結(jié)合，達(dá)到阻止70 S起始復(fù)合物形成的效果，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，利奈唑胺可有效治療結(jié)核分枝桿菌感染，對(duì)非復(fù)制的結(jié)核分枝桿菌有殺菌作用。利奈唑胺具有良好的組織穿透力，可進(jìn)入腦脊液，其生物利用率接近100%[8]。

重癥結(jié)核性腦膜炎病情危重，主要以頭痛、發(fā)熱、意識(shí)障礙、顱內(nèi)壓升高以及腦神經(jīng)功能損傷為主要臨床表現(xiàn)，頭顱MRI表現(xiàn)為腦膜增厚、腦積液、腦實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)、結(jié)核瘤等，腦脊液生化常規(guī)以白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，葡萄糖、氯化物降低為特征。結(jié)核性腦膜炎需根據(jù)腦脊液病原學(xué)作出明確診斷，但腦脊液抗酸桿菌涂片陽(yáng)性率低，腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性率僅為46%[9]，培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4～8周。因此，與結(jié)核性腦膜炎病情相關(guān)的意識(shí)狀態(tài)、腦脊液改善、顱內(nèi)壓及體溫改善成為臨床診斷和療效評(píng)價(jià)的重要標(biāo)準(zhǔn)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重癥結(jié)核性腦膜炎患者在疾病早期，在基礎(chǔ)抗結(jié)核治療方案中加入利奈唑胺0.12 g/d，治療1周可使重癥結(jié)核性腦膜炎患者體溫下降；治療2周可使重癥患者體溫恢復(fù)正常，同時(shí)明顯改善了重癥結(jié)核性腦膜炎患者的GCS評(píng)分；治療4周大部分重癥患者意識(shí)障礙得以恢復(fù)，同時(shí)明顯改善重癥患者腦脊液生化常規(guī)指標(biāo)。因此，該結(jié)果提示加用利奈唑胺能迅速有效地改善重癥結(jié)核性腦膜炎患者的病情，在治療重癥結(jié)核性腦膜炎中可以發(fā)揮積極作用。但治療4周后行頭顱MR增強(qiáng)掃描復(fù)查時(shí)，發(fā)現(xiàn)利奈唑胺未表現(xiàn)出促進(jìn)顱內(nèi)病灶吸收的優(yōu)勢(shì)，原因可能與實(shí)驗(yàn)周期短有關(guān)，有必要延遲實(shí)驗(yàn)周期進(jìn)一步評(píng)估顱內(nèi)病灶的吸收情況。

表2 兩組重癥結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液系列指標(biāo)的比較[M(Q1,Q3)]

既往Dietze等[10]研究發(fā)現(xiàn)，早期殺菌活性試驗(yàn)顯示利奈唑胺用藥2 d可顯示出對(duì)結(jié)核分枝桿菌的殺菌活性；本次研究發(fā)現(xiàn)，用藥后1周利奈唑胺發(fā)揮了降低體溫的作用，與既往研究相符。利奈唑胺作為親脂性分子，組織滲透性良好，腦脊液生物利用度接近100%，與重要的一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平相當(dāng)，本次研究使用利奈唑胺劑量為0.12 g/d，是目前最高的使用劑量，因此能夠保證腦脊液中的藥物濃度。因體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，利奈唑胺有很強(qiáng)的抗結(jié)核分枝桿菌作用，2016年世界衛(wèi)生組織將利奈唑胺指定為治療耐藥結(jié)核病的核心藥物[11]。利奈唑胺對(duì)結(jié)核分枝桿菌的防突變濃度MPC50和MPC90分別為0.6 mg/L和1.2 mg/L，表明該藥選擇出耐藥突變菌株的可能性小，產(chǎn)生耐藥的概率很小，因此采用利奈唑胺行長(zhǎng)期抗結(jié)核治療可以取得滿意的效果。

利奈唑胺的常見不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為神經(jīng)病變(外周神經(jīng)病變及視神經(jīng)損傷)、骨髓抑制(嚴(yán)重貧血、白細(xì)胞下降及血小板減少)。既往報(bào)告因不良反應(yīng)而中斷使用利奈唑胺的結(jié)核病患者達(dá)36.23%[12]。本研究16例患者使用利奈唑胺，僅3例(18.8%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，經(jīng)停藥后均恢復(fù)好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)發(fā)生率低于既往報(bào)道。這可能與本次研究的患者例數(shù)少，實(shí)驗(yàn)時(shí)間尚短有關(guān)。

綜上所述，利奈唑胺用于治療重癥結(jié)核性腦膜炎患者，在控制體溫、意識(shí)恢復(fù)和腦脊液生化指標(biāo)改善等方面表現(xiàn)出積極的作用，但存在少數(shù)可逆的不良反應(yīng)，經(jīng)停藥可以恢復(fù)好轉(zhuǎn)。利奈唑胺可以早期用于重癥結(jié)核性腦膜炎患者的治療，對(duì)改善患者的預(yù)后發(fā)揮了積極的作用。但因本次研究患者例數(shù)少，實(shí)驗(yàn)周期較短，不能全面評(píng)價(jià)利奈唑胺治療結(jié)核性腦膜炎的療效。因此有必要開展大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步評(píng)估利奈唑胺治療重癥結(jié)核性腦膜炎的有效性及安全性。

志謝陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第二醫(yī)院羅杰博士對(duì)本文的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理進(jìn)行了指導(dǎo)和幫助！