人工智能輔助診斷肺結(jié)節(jié)的臨床價(jià)值研究

李甜，李曉東，劉敬禹*

近年來(lái)，肺癌已經(jīng)成為威脅人類健康最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率、死亡率均居所有惡性腫瘤首位［1］，早期診斷和精準(zhǔn)治療能從根本上減少我國(guó)肺癌患者的死亡人數(shù)。當(dāng)前提高肺癌生存率的唯一方法就是端口前移，早期肺癌的影像學(xué)多表現(xiàn)為肺結(jié)節(jié)，在臨床實(shí)踐中，低劑量螺旋CT（LDCT）是用于檢測(cè)肺結(jié)節(jié)病變的主要手段［2］。LDCT是一種易獲取、輻射小、成本低、耐受良好的實(shí)驗(yàn)室檢查。然而，其結(jié)果受到閱片者主觀方面的影響大，這意味著缺乏經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生更容易誤診或漏診。人工智能（artificial intelligence，AI）在醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域的應(yīng)用備受國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注，其中肺結(jié)節(jié)篩查系統(tǒng)憑借深度學(xué)習(xí)記憶及強(qiáng)大圖片識(shí)別功能，能充分顯示肺結(jié)節(jié)診斷的內(nèi)在價(jià)值［3］。本研究參考病理和影像學(xué)結(jié)果，比較AI與醫(yī)師閱片對(duì)磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodule，GGN）和惡性肺結(jié)節(jié)的診斷情況，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年7月—2019年7月于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院確診的120例肺結(jié)節(jié)患者（共篩查出256個(gè)肺結(jié)節(jié)）為研究對(duì)象。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專家共識(shí)（2018年版）》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）對(duì)本研究知情同意，自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）直徑≤5 mm的肺結(jié)節(jié)；（2）彌漫性分布的磨玻璃影；（3）既往被確診為肺結(jié)核；（4）其他部位惡性腫瘤患者。本研究經(jīng)錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。120例研究對(duì)象中，男47例（39.2%），女73例（60.8%），平均年齡（59.7±9.3）歲；256個(gè)肺結(jié)節(jié)中實(shí)性結(jié)節(jié)147個(gè)（57.4%），平均直徑（9.01±3.11）mm；GGN 109個(gè)（42.6%），平均直徑（10.24±5.26）mm。

1.2 研究方法

1.2.1 影像學(xué)掃描 所有患者均由東芝128層CT掃描系統(tǒng)完成LDCT檢查，低劑量掃描參數(shù)為［2］：管電壓120 kVp，管電流≤ 40 mAs，掃描層厚 5 mm，重建圖像層厚為1 mm，縱隔窗：窗寬350 HU，窗位50 HU；肺窗：窗寬 1 500 HU，窗位 -600 HU。

1.2.2 閱片方法 分別采用AI閱片和醫(yī)師閱片方法判讀120例肺結(jié)節(jié)患者胸部CT。（1）AI閱片法由1例呼吸科醫(yī)師使用肺結(jié)節(jié)篩查系統(tǒng)進(jìn)行輔助診斷。即將所有患者胸部LDCT影像資料導(dǎo)入推想科技提供的InferRead CT Lung肺癌智能篩查系統(tǒng)中，該系統(tǒng)以40萬(wàn)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集為根基，數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源于全國(guó)多家大型三級(jí)甲等醫(yī)院，軟件能將疑似肺結(jié)節(jié)的部位進(jìn)行準(zhǔn)確標(biāo)記，右側(cè)欄目?jī)?nèi)可顯示結(jié)節(jié)直徑、CT值、性質(zhì)（實(shí)性結(jié)節(jié)或GGN）、征象（分葉征、毛刺征、血管集束征等）及惡性概率（惡性概率＞70%為高危結(jié)節(jié)，惡性概率50%～70%為中危結(jié)節(jié)，惡性概率＜50%為低危結(jié)節(jié)；其中高危結(jié)節(jié)提示為惡性肺結(jié)節(jié)，其他提示為良性肺結(jié)節(jié)）等信息，此外醫(yī)師可借助右側(cè)工具欄內(nèi)的工具更加清晰地呈現(xiàn)肺結(jié)節(jié)形態(tài)，如軟件自動(dòng)提供的三維重建欄目可清晰顯示肺結(jié)節(jié)與周邊血管、細(xì)支氣管及胸膜之間的關(guān)系（見(jiàn)圖1）。（2）醫(yī)師閱片法由2例具有30年工作經(jīng)驗(yàn)的呼吸科醫(yī)師對(duì)120例肺結(jié)節(jié)患者胸部CT進(jìn)行分析診斷（未使用肺結(jié)節(jié)篩查系統(tǒng)的情況下進(jìn)行），按照《肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專家共識(shí)（2018年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類［4］，并根據(jù)肺結(jié)節(jié)大小、密度、與血管和支氣管關(guān)系進(jìn)行良惡性評(píng)估，人為將病變劃分為可能良性及可疑惡性。3例審查員均未知患者的任何病情。

1.2.3 病理檢查 54個(gè)GGN行手術(shù)切除后，標(biāo)本均在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院病理科完成病理檢查。所有標(biāo)本均經(jīng)福爾馬林固定，石蠟包埋切片，用特殊方法染色，最終病理診斷由2例主治醫(yī)師以上職稱的病理醫(yī)師確定。不典型腺瘤樣增生為單排的不典型上皮細(xì)胞襯覆在肺泡壁的非侵犯性病變；原位腺癌是指腫瘤細(xì)胞沿肺泡結(jié)構(gòu)單純附壁式生長(zhǎng)；微浸潤(rùn)腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）是以附壁式結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)為主且浸潤(rùn)灶范圍＜5 mm的腺癌；浸潤(rùn)性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）特指至少1個(gè)浸潤(rùn)范圍 ＞5 mm的病灶，其生長(zhǎng)方式包括附壁式、乳頭狀、微乳頭樣、腺泡樣和實(shí)性生長(zhǎng)等；結(jié)核球病理基礎(chǔ)主要是纖維組織包裹的干酪壞死灶或增殖性結(jié)核灶。其中，除結(jié)核球外，其他均為惡性肺結(jié)節(jié)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（x ±s）表示；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；AI閱片與醫(yī)師閱片的一致性評(píng)價(jià)采用Kappa檢驗(yàn)，以Kappa值≥0.400為一致性較好［5］。應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線分析兩種閱片方式對(duì)惡性肺結(jié)節(jié)的診斷價(jià)值，ROC曲線下面積（AUC）0.5～0.7表明具有較低準(zhǔn)確性，＞0.7～0.9具有一定準(zhǔn)確性，＞0.9具有較高準(zhǔn)確性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果 54個(gè)經(jīng)過(guò)病理檢查的肺結(jié)節(jié)中，惡性肺結(jié)節(jié)47個(gè)，其中不典型腺瘤樣增生4個(gè)，原位腺癌5個(gè)，微浸潤(rùn)腺癌4個(gè)，浸潤(rùn)性腺癌34個(gè)；良性肺結(jié)節(jié)7例，均為結(jié)核球。

2.2 兩種閱片方式診斷GGN情況比較 AI閱片診斷GGN的陽(yáng)性率（87.2%）高于醫(yī)師閱片（68.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.686，P=0.001；見(jiàn)表1），兩種診斷方法的吻合度較弱，Kappa系數(shù)為0.019。

2.3 兩種閱片方式對(duì)惡性肺結(jié)節(jié)的診斷價(jià)值 以病理檢查結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，AI閱片提示低中危肺結(jié)節(jié)8個(gè)中，經(jīng)病理證實(shí)后良、惡性肺結(jié)節(jié)各4個(gè)；AI提示高危肺結(jié)節(jié)46個(gè)中，病理證實(shí)良、惡性肺結(jié)節(jié)分別為3、43個(gè)；醫(yī)師閱片提示可能良性肺結(jié)節(jié)12個(gè)中，病理證實(shí)后良、惡性肺結(jié)節(jié)各6個(gè)；醫(yī)師閱片提示可疑肺結(jié)節(jié)42個(gè)中，病理證實(shí)良、惡性肺結(jié)節(jié)分別為1、41個(gè)。醫(yī)師閱片與AI閱片診斷惡性肺結(jié)節(jié)的AUC分別為0.845 、0.743，均＞0.7（見(jiàn)表2、圖2）。

表1 兩種閱片方式診斷GGN情況對(duì)比〔n（%）〕Table 1 Comparison of the diagnosis results of GGN by two methods of reading

表2 兩種閱片方法診斷惡性肺結(jié)節(jié)的臨床價(jià)值比較Table 2 Comparison of clinical value of two methods in the diagnosis of malignant pulmonary nodules

3 討論

圖2 AI閱片與醫(yī)師閱片診斷惡性肺結(jié)節(jié)的ROC曲線Figure 2 ROC curves of the diagnosis results of malignant pulmonary nodules by AI reading and physician reading

圖 1 InferRead CT Lung 肺癌智能篩查系統(tǒng)Figure 1 InferRead CT Lung intelligent screening system for lung cancer

目前，肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因［6］，70%～80%的患者出現(xiàn)臨床癥狀就診時(shí)已為中晚期，失去手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)［7］。但相關(guān)研究結(jié)果表明，Ⅰ期肺癌經(jīng)過(guò)手術(shù)切除后5年生存率可接近100%［8］，提示早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療可明顯提高肺癌患者的生存率。肺結(jié)節(jié)是肺癌早期的影像學(xué)表現(xiàn)之一，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南建議年齡≥40歲且有吸煙史、環(huán)境或高危職業(yè)暴露史、肺部基礎(chǔ)疾病等高危人群完善胸部低劑量CT進(jìn)行肺結(jié)節(jié)篩查［4］。面對(duì)篩查人群增加和影像醫(yī)師逐年短缺的現(xiàn)狀，尤其在三級(jí)甲等醫(yī)院?jiǎn)为?dú)靠人工閱片無(wú)法滿足當(dāng)今肺結(jié)節(jié)的篩查工作。伴隨5G時(shí)代的來(lái)臨，AI應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域，尤其在醫(yī)學(xué)放射影像領(lǐng)域較成熟。肺結(jié)節(jié)篩查系統(tǒng)能夠有效挖取肺癌的核心特征，協(xié)助醫(yī)師發(fā)現(xiàn)早期肺癌并鑒別其良惡性，基于此，本研究結(jié)合病理和隨訪結(jié)果，對(duì)比AI閱片與放射科醫(yī)師閱片在GGN中的診斷陽(yáng)性率，分析不同閱片方式下良惡性肺結(jié)節(jié)的判斷情況。

GGN是指高分辨率CT（HRCT）上呈模糊、似磨玻璃樣的密度增高影，可清晰顯示病灶內(nèi)的支氣管和血管走形。研究表明其病理表現(xiàn)遵循不典型腺瘤樣增生→原位癌→微浸潤(rùn)性腺癌→浸潤(rùn)性腺癌的生長(zhǎng)演變規(guī)律［9］，故GGN的篩查尤為重要。本研究納入的256個(gè)肺結(jié)節(jié)中，GGN共計(jì)109個(gè)，AI診斷GGN的陽(yáng)性率高于醫(yī)師閱片，可能原因?yàn)椋海?）薄層LDCT作為早期篩查肺結(jié)節(jié)主要手段，輻射量相當(dāng)于普通CT的1/4～1/5［10］，但在肺結(jié)節(jié)的定量檢測(cè)、小結(jié)節(jié)圖像顯示率等方面增加了閱片難度［11］。（2）肺結(jié)節(jié)篩查工作量大，醫(yī)師相對(duì)短缺，受視力、精力等影響，直徑較小、密度較低的GGN容易被漏診。（3）肺結(jié)節(jié)篩查系統(tǒng)通過(guò)原始數(shù)據(jù)的建立、圖像的分割、特征提取、亞型分類、數(shù)據(jù)集訓(xùn)練等多個(gè)流程對(duì)肺結(jié)節(jié)病變特征深度學(xué)習(xí)［12］，可在數(shù)秒內(nèi)發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)，縮短了閱片時(shí)間，尤其在GGN的篩查中，可明顯降低假陰性結(jié)果的發(fā)生，為經(jīng)驗(yàn)不足的醫(yī)師提供幫助，提高了判讀胸部CT影像學(xué)的效率［13］。雖然AI閱片結(jié)果中出現(xiàn)了部分假陽(yáng)性結(jié)節(jié)，但醫(yī)師可在AI閱片的基礎(chǔ)上對(duì)疑似病灶上下層面進(jìn)行逐層分析，對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行選擇性剔除，降低肺結(jié)節(jié)的誤診率。

肺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別仍是目前放射科醫(yī)師、臨床醫(yī)師共同面臨的挑戰(zhàn)，早期識(shí)別惡性肺結(jié)節(jié)，并及時(shí)給予臨床積極干預(yù)，可挽救患者的生命，減少我國(guó)肺癌的死亡率。本研究發(fā)現(xiàn)AI閱片和醫(yī)師閱片診斷惡性肺結(jié)節(jié)的靈敏度相似，前者特異度弱于后者，影響其結(jié)果的主要原因考慮：（1）由于肺臟的血管、支氣管、肺組織等結(jié)構(gòu)復(fù)雜，肺結(jié)節(jié)的位置和形態(tài)多樣，肺內(nèi)局部實(shí)變影、支氣管內(nèi)痰液栓，局灶性間質(zhì)纖維化、肺內(nèi)淋巴結(jié)、血管等均可誤診為中高危肺結(jié)節(jié)［14］；（2）AI閱片未能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)部分GGN肺結(jié)節(jié)的惡性概率。本研究中有4個(gè)肺結(jié)節(jié)，AI閱片提示為低中危結(jié)節(jié)，而手術(shù)切除病理檢查證實(shí)1個(gè)為微浸潤(rùn)性腺癌、3個(gè)為浸潤(rùn)性腺癌。故為提高AI閱片診斷準(zhǔn)確率，需要進(jìn)一步加強(qiáng)軟件數(shù)據(jù)集的質(zhì)量管理，擴(kuò)大數(shù)據(jù)集訓(xùn)練數(shù)量，以進(jìn)一步減少誤診、提升惡性概率的準(zhǔn)確性［15］。雖然醫(yī)師閱片特異度高于AI閱片，AUC更大，但人工閱片也存在一些缺陷，如對(duì)于病灶小、密度低的肺結(jié)節(jié)，醫(yī)師在閱片過(guò)程中由于視力疲乏、精力有限等因素，易出現(xiàn)漏診。本研究納入的2例浸潤(rùn)性肺癌患者，術(shù)前43個(gè)月、3個(gè)月影像學(xué)均提示存在肺結(jié)節(jié)，而影像報(bào)告提示胸部CT未見(jiàn)異常。此外早期肺癌缺乏特異性影像學(xué)表現(xiàn)，即使部分病灶出現(xiàn)毛刺征、分葉征、空泡征、胸膜凹陷征、血管集束征等其中1個(gè)或幾個(gè)惡性征象，但病理結(jié)果也未必是惡性。為克服兩種閱片方式單獨(dú)使用帶來(lái)的不便，可采取AI聯(lián)合醫(yī)師閱片方式，一方面AI閱片可在短時(shí)間內(nèi)標(biāo)記出結(jié)節(jié)的位置、形態(tài)、大小及惡性征象等信息，避免了人工閱片的主觀因素偏差［16］，減少漏診率；另一方面醫(yī)師可對(duì)AI疑似的肺結(jié)節(jié)進(jìn)行薄層原始圖像和多平面重建、曲面重建、表面陰影成像、容積再現(xiàn)等圖像處理和重建，以觀察病灶的大小、密度、形狀、病灶與支氣管、病灶與血管、病灶與胸膜之間的關(guān)系［17］，有助于肺結(jié)節(jié)的早期定性。

但是，本研究也存在一定的局限性，受惡性病灶樣本量的限制，由于浸潤(rùn)前病變有發(fā)展為浸潤(rùn)性肺癌的潛在危險(xiǎn)性，故本文將浸潤(rùn)前病變（原位癌、微浸潤(rùn)性腺癌）納入惡性組中，分組存在一定偏倚。有待進(jìn)一步搜集并擴(kuò)大樣本量，減少偏倚導(dǎo)致的誤差。

綜上所述，AI技術(shù)在肺結(jié)節(jié)的篩選過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，與人工閱片比較，可降低GGN漏診率，值得推廣應(yīng)用。AI在肺結(jié)節(jié)篩查領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，但從臨床診斷學(xué)角度分析，單一的肺結(jié)節(jié)篩查并不能完全滿足臨床診療的需求，臨床醫(yī)師需要根據(jù)患者病情全面評(píng)估以做出明確診斷。因此，倡導(dǎo)“AI﹢人工”模式應(yīng)用于臨床工作。

作者貢獻(xiàn)：李甜負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，論文撰寫；李甜、李曉東負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；李甜、劉敬禹負(fù)責(zé)結(jié)果的分析與解釋；劉敬禹負(fù)責(zé)論文的修訂，文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；李甜、李曉東、劉敬禹負(fù)責(zé)英文的修訂。

本文無(wú)利益沖突。