吸煙對(duì)急性胰腺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響的前瞻性隊(duì)列研究

孫秋，朱國(guó)玲，張冰，吉瑞更，趙利，李廣鑒，任慶帥，馬一涵 ，吳壽嶺

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是多種病因?qū)е乱认俳M織自身消化所致的胰腺水腫、出血及壞死等炎性損傷，病死率高達(dá)2%～10%［1］，且AP發(fā)展為胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)極高［2-3］。在全球范圍內(nèi)，AP的發(fā)病率為4～45人/10萬(wàn)人；在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家，AP的發(fā)病率每年增長(zhǎng)2%～4%［1］。我國(guó)目前尚缺乏全國(guó)性的AP發(fā)病率報(bào)道，黃開(kāi)紅等［4］針對(duì)廣東省2家三級(jí)甲等醫(yī)院的流行病學(xué)研究顯示，1986—2005年AP入院患者比例自0.19%升高至0.71%。已有研究表明，吸煙既是慢性胰腺炎發(fā)病的危險(xiǎn)因素，也是胰腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素［5-7］，但目前尚缺乏針對(duì)吸煙與AP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究。歐美國(guó)家已有前瞻性研究表明，吸煙是AP發(fā)病的危險(xiǎn)因素，但吸煙和酗酒通常是相伴行為，關(guān)于吸煙的獨(dú)立影響仍然存在疑問(wèn)［8-10］，且因種族差異、飲食習(xí)慣不同，歐美國(guó)家AP的流行病學(xué)研究結(jié)果并不完全適用于我國(guó)人群。因此，為探討吸煙對(duì)我國(guó)人群AP發(fā)病的影響，本研究采用前瞻性隊(duì)列研究方法，利用開(kāi)灤研究（注冊(cè)號(hào)：Chi-CTRTRNC-11001489）人群的資料，分析吸煙對(duì)AP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，為我國(guó)相關(guān)領(lǐng)域的研究提供參考與依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 該隊(duì)列研究由開(kāi)灤總醫(yī)院及其10家分院（開(kāi)灤林西醫(yī)院、開(kāi)灤趙各莊醫(yī)院、開(kāi)灤唐家莊醫(yī)院、開(kāi)灤范各莊醫(yī)院、開(kāi)灤荊各莊醫(yī)院、開(kāi)灤呂家坨醫(yī)院、開(kāi)灤林南倉(cāng)醫(yī)院、開(kāi)灤錢家營(yíng)醫(yī)院、開(kāi)灤馬家溝醫(yī)院、開(kāi)灤醫(yī)院分院）參與，第1次健康體驗(yàn)納入開(kāi)灤集團(tuán)在職及離退休職工101 510例，本研究以符合如下標(biāo)準(zhǔn)的職工98 287例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參加了2006—2007年第1次健康體檢的開(kāi)灤集團(tuán)在職及離退休職工；（2）認(rèn)知能力無(wú)障礙，能完成問(wèn)卷調(diào)查；（3）身體無(wú)嚴(yán)重缺陷；（4）飲酒、體育鍛煉、高血壓和糖尿病病史、常規(guī)理化指標(biāo)等AP傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有胰腺炎病史（n=8）；（2）雖參加健康體檢，但吸煙資料缺失（n=3 215）。本研究遵守赫爾辛基宣言原則，并通過(guò)開(kāi)灤醫(yī)療集團(tuán)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文件號(hào)：〔2006〕醫(yī)倫字5號(hào)）。

1.2 研究方法

1.2.1 隨訪及終點(diǎn)事件確定 于2006年7月—2007年10月對(duì)納入職工進(jìn)行第1次健康體檢，分別于2008—2009、2010—2011、2012—2013、2014—2015、2015—2016年，由固定醫(yī)師團(tuán)隊(duì)在相同時(shí)間、地點(diǎn)對(duì)同一人群進(jìn)行第2、3、4、5、6次隨訪體檢。以第1次健康體檢結(jié)束為隨訪開(kāi)始，以新發(fā)AP事件、死亡、失訪、研究終止（2016-12-31）為隨訪終點(diǎn)。發(fā)生2次以上AP計(jì)為1次AP事件，以最先發(fā)生AP的時(shí)間和事件為結(jié)局。

1.2.2 新發(fā)AP確診方法 新發(fā)AP指既往無(wú)AP病史，隨訪期間發(fā)生包括輕、中、重度AP事件，診斷依據(jù)《中國(guó)急性胰腺炎診治指南（2013，上海）》［11］。每年由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員通過(guò)唐山市職工醫(yī)保登記系統(tǒng)查閱并收集AP患者住院信息，由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)住院病歷確認(rèn)診斷。

1.2.3 基線資料收集 流行病學(xué)調(diào)查表、人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)見(jiàn)本課題組已發(fā)表文獻(xiàn)［12］。（1）吸煙定義：吸煙≥1支/d，連續(xù)吸煙＞1年。（2）飲酒定義：平均飲白酒（酒精含量＞50%）≥100 ml/d，持續(xù)1年以上（。3）體育鍛煉定義：鍛煉≥3次/周，持續(xù)時(shí)間≥30 min/次。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 體檢數(shù)據(jù)由各醫(yī)院終端錄入，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)上傳至開(kāi)灤醫(yī)院Oracle1 0.2數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。呈正態(tài)分布計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；發(fā)病密度的計(jì)算公式為：觀察期間AP發(fā)病例數(shù)×10 000/觀察期內(nèi)觀察對(duì)象總隨訪時(shí)間［13］；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，分別計(jì)算是否吸煙、不同吸煙量人群的AP累積發(fā)病率，并采用Log-Rank法進(jìn)行檢驗(yàn)；吸煙及吸煙量對(duì)AP發(fā)病的影響分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 98 287例研究對(duì)象中，男 78 417例（79.78%）、女19 870例（20.22%），年齡24～107歲、平均年齡（61.3±12.3）歲。根據(jù)吸煙情況，將其分為吸煙組（n=39 635，40.33%）和非吸煙組（n=58 652，59.67%）。兩組的男性占比、年齡、收縮壓、腰圍、臀圍、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、尿酸（UA）、肌酐，以及飲酒、體育鍛煉、有高血壓病史者占比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；體質(zhì)指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FPG）、有糖尿病病史者占比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 是否吸煙對(duì)AP發(fā)病的影響

2.2.1 吸煙組和非吸煙組的AP發(fā)病情況比較 在平均（9.7±1.4）年隨訪期間，共發(fā)生AP 158例，AP發(fā)病密度為1.56/萬(wàn)人年。其中，吸煙組新發(fā)AP 76例，發(fā)病密度為1.98/萬(wàn)人年；非吸煙組新發(fā)AP 82例，發(fā)病密度為1.45/萬(wàn)人年。吸煙組和非吸煙組的累積發(fā)病率分別為 0.19%（76/39 635）、0.14%（82/58 652），經(jīng)Log-Rank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.03，P＜0.05，見(jiàn)圖 1）。

2.2.2 是否吸煙對(duì)AP發(fā)病影響的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析 以是否發(fā)生AP事件為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以組別為自變量，進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析。模型1未校正其他混雜因素，結(jié)果顯示，吸煙組的AP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非吸煙組的1.82倍〔95%CI（1.39，2.38）〕；模型2在模型1的基礎(chǔ)上校正了性別、年齡，結(jié)果顯示，吸煙組的AP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非吸煙組的1.74倍〔95%CI（1.29，2.35）〕；模型3在模型2的基礎(chǔ)上進(jìn)一步校正了收縮壓、腰圍、臀圍、TC、TG、HDL-C、UA、肌酐、飲酒、體育鍛煉、高血壓病史，結(jié)果顯示，吸煙組的AP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非吸煙組的1.58倍〔95%CI（1.05，2.38），見(jiàn)表2〕。

2.3 不同吸煙量對(duì)AP發(fā)病的影響

2.3.1 不同吸煙量分組的AP發(fā)病情況比較 根據(jù)每日吸煙數(shù)量，將吸煙組分為S1組（吸煙1～10支/d，n=3 505）、S2組（吸煙11～20支/d，n=5 843）、S3組（吸煙＞20支/d，n=30 287），三組隨訪期間的AP發(fā)病密度分別為1.16/萬(wàn)人年、1.27/萬(wàn)人年及2.21/萬(wàn)人年。AP累積發(fā)病率分別為0.11%（4/3 505）、0.12%（7/5 843）、0.21%（65/30 287），經(jīng)Log-Rank檢驗(yàn)，三組累積發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.96，P＜0.05，見(jiàn)圖2）。

2.3.2 不同吸煙量對(duì)AP發(fā)病影響的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析 以是否發(fā)生AP事件為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以吸煙量分組為自變量，進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析。模型1未校正其他混雜因素，結(jié)果顯示，S3組的AP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非吸煙組的1.54倍〔95%CI（1.11，2.13）〕；模型2在模型1的基礎(chǔ)上校正了性別、年齡，結(jié)果顯示，S3組的AP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非吸煙組的1.43倍〔95%CI（1.01，2.04）〕；模型3在模型2的基礎(chǔ)上進(jìn)一步校正了收縮壓、腰圍、臀圍、TC、TG、HDL-C、UA、肌酐、飲酒、體育鍛煉、高血壓病史，結(jié)果顯示，S3組的AP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非吸煙組的1.77倍〔95%CI（1.16，2.69），見(jiàn)表3〕。

3 討論

圖1 吸煙組和非吸煙組的AP累積發(fā)病率Figure 1 The cumulative incidence of AP in the smoking and non-smoking groups

表1 吸煙組和非吸煙組的基線臨床資料比較Table 1 Comparison of baseline clinical data among individuals in the smoking and non-smoking groups

煙草已成為危害人類健康的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題，流行病學(xué)調(diào)查研究表明，我國(guó)吸煙人群龐大，最新監(jiān)測(cè)表明成年吸煙者已有3.5億人，占世界煙民的1/3，被動(dòng)吸煙人群達(dá)5.4億人［14］，吸煙或被動(dòng)吸煙已成為各種慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病、惡性腫瘤的重要原因。許多臨床研究顯示，吸煙是慢性胰腺炎、胰腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素［5，15］，吸煙者患慢性胰腺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍〔95%CI（1.3，4.6）〕，并且風(fēng)險(xiǎn)隨吸煙持續(xù)時(shí)間及吸煙量增加而增加［16］。本研究發(fā)現(xiàn)：開(kāi)灤集團(tuán)在職及離退休職工吸煙人群占40.33%，其中男性吸煙者占吸煙人群的98.83%，AP的發(fā)病密度1.56/萬(wàn)人年，吸煙組AP的發(fā)病密度1.98/萬(wàn)人年，而非吸煙組的發(fā)病密度1.45/萬(wàn)人年，吸煙組較非吸煙組AP的發(fā)病密度增加。荷蘭、英國(guó)及我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)人群的發(fā)病密度分別為1.47/萬(wàn)人年［15］、3.64/萬(wàn)人年［17］、3.69/萬(wàn)人年［18］，本研究中開(kāi)灤集團(tuán)在職及離退休職工AP的發(fā)病密度介于荷蘭與英國(guó)之間，低于我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)人群的發(fā)病密度，推測(cè)存在差異可能與觀察人群的年齡、性別、飲食習(xí)慣、地域、種族等不同有關(guān)。

AP的常見(jiàn)病因包括膽系疾病、飲酒、高脂血癥、藥物、感染、原因不明等。近年來(lái)，國(guó)外臨床研究顯示，吸煙是導(dǎo)致AP發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，SADR-AZODI等［19］研究發(fā)現(xiàn)，與非吸煙組比較，吸煙組發(fā)生AP的HR為2.29〔95%CI（1.63，3.22）〕。本研究中，與非吸煙組比較，吸煙組發(fā)生AP的HR為1.82〔95%CI（1.39，2.38）〕，校正性別、年齡后，吸煙組發(fā)生AP的HR為1.74〔95%CI（1.29，2.35）〕，校正其他影響AP發(fā)病的因素后，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)略降低，但是方向未發(fā)生改變，與非吸煙組相比，吸煙組的AP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，結(jié)論與 SADR-AZODI等［19］研究一致。PANG 等［20］以非吸煙組人群為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)吸煙＜20、20～24、＞24支/d者發(fā)生AP的HR分別為1.27〔95%CI（1.06，1.52）〕、1.39〔95%CI（1.16，1.67）〕、1.97〔95%CI（1.59，2.44）〕。本研究結(jié)論與該研究相似，觀察對(duì)象每日平均吸煙量＞20支時(shí)，不僅AP的發(fā)病密度、發(fā)病率升高，而且在校正了相關(guān)混雜因素的影響后，AP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。

表2 是否吸煙對(duì)AP發(fā)病影響的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析Table 2 Cox proportional hazards model analysis of the impact of smoking on the incidence of AP

圖2 不同吸煙量分組的AP累積發(fā)病率Figure 2 The cumulative incidence of AP among individuals with different amount of cigarettes intake

吸煙誘發(fā)慢性胰腺炎，使胰腺鈣化，從而發(fā)生胰腺癌的文獻(xiàn)已有報(bào)道，其致癌機(jī)制與尼古丁的直接作用和激活致癌物或減弱抗蛋白酶活性等有關(guān)［21］。而吸煙誘發(fā)AP的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。ALEXANDRE等［16］和LUGEA等［22］研究發(fā)現(xiàn)，煙草中主要的毒性成分——尼古丁和4-（甲基亞硝氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮（NNK）衍生物，能夠直接作用于胰腺腺泡細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞變性和細(xì)胞核固縮壞死。尼古丁和NNK衍生物還能影響鈣離子通道，導(dǎo)致鈣內(nèi)流。NNK衍生物同時(shí)能夠抑制維生素B1的攝取吸收，而維生素B1對(duì)胰腺至關(guān)重要，其參與胰腺的氧化作用和能量代謝［23］。也有研究發(fā)現(xiàn)，吸入香煙煙霧也可導(dǎo)致大鼠發(fā)生胰腺損傷和胰腺酶原水平升高［21］。

綜上所述，吸煙是AP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。建議將早期戒煙作為AP患者臨床治療的一部分，早期積極干預(yù)可以改善AP患者預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：孫秋進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、論文撰寫；孫秋、朱國(guó)玲進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、論文修訂；張冰、吉瑞更進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理；馬一涵進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；孫秋、任慶帥進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；趙利、李廣鑒參與論文修訂；吳壽嶺負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；朱國(guó)玲對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

表3 不同吸煙量對(duì)AP發(fā)病影響的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析Table 3 Cox proportional hazards model of the effect of different amount of cigarettes intake on the incidence of AP

本文無(wú)利益沖突。