自身免疫性肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療和潛在治療靶點(diǎn)

王 睿， 王綺夏， 馬 雄

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001

自身免疫性肝炎(AIH)是一種肝臟實(shí)質(zhì)性炎癥，由針對肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)，特點(diǎn)為高免疫球蛋白G血癥、血清自身抗體陽性、肝組織學(xué)上存在中重度界面性肝炎[1]。臨床上多表現(xiàn)為慢性、隱匿起病，少數(shù)表現(xiàn)為急性發(fā)作甚至引發(fā)肝衰竭，未經(jīng)治療者可進(jìn)展為肝硬化?；?960年-1980年的臨床研究結(jié)果，潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤或潑尼松(龍)單藥治療作為AIH的標(biāo)準(zhǔn)治療方案被提出。該方案能顯著改善大多數(shù)中重度AIH患者的肝功能、延長生存期，作為AIH治療的主要方案沿用至今。但至少有10%～15%的患者對標(biāo)準(zhǔn)治療方案應(yīng)答不佳[2]，另有部分患者不能耐受藥物副作用或停藥復(fù)發(fā)。因此，AIH的二線治療方案開始受到關(guān)注。本文針對目前AIH的治療研究進(jìn)行綜述，并提出AIH的潛在治療靶點(diǎn)供廣大讀者參考。

1 目前的治療方案

AIH的總體治療目標(biāo)是獲得肝組織學(xué)緩解、防止進(jìn)展為肝衰竭和肝硬化、提高患者的生存期和生存質(zhì)量。臨床上可行的治療目標(biāo)是獲得生化緩解，即血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT/AST)和IgG水平均恢復(fù)正常。治療指征上，所有活動(dòng)性AIH患者均應(yīng)接受免疫抑制治療，并可根據(jù)疾病活動(dòng)度調(diào)整治療方案及藥物劑量。

1.1 一線治療 2015年歐洲肝病學(xué)會優(yōu)先推薦潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，即潑尼松(龍)用于誘導(dǎo)緩解，硫唑嘌呤用于維持緩解。該方案可顯著減少潑尼松(龍)劑量及副作用。歐洲肝病學(xué)會推薦潑尼松(龍)的初始劑量為0.5～1 mg·kg-1·d-1，治療2周出現(xiàn)生化緩解后加用硫唑嘌呤，硫唑嘌呤的初始劑量為50 mg/d，可視毒性反應(yīng)和應(yīng)答情況漸增至1～2 mg·kg-1·d-1，同時(shí)潑尼松(龍)漸減，理想情況下潑尼松(龍)可撤藥，僅硫唑嘌呤單藥維持[2]。潑尼松(龍)單藥治療時(shí)，初始劑量為40～60 mg/d，4周內(nèi)漸減至15～20 mg/d[3]。免疫抑制治療應(yīng)維持3年以上，或獲得生化緩解后至少2年以上，方可考慮停藥。近年來，英國AIH協(xié)作組開展了一項(xiàng)多中心、橫斷面研究[4]，納入1249例AIH患者(50.8%來自肝移植中心、49.2%來自非移植中心)，結(jié)果表明真實(shí)世界中獲得生化緩解的患者占59%。AIH患者停藥后易復(fù)發(fā)，研究[5]表明，停藥1、2、3年后復(fù)發(fā)率分別為59%、73%、81%。因此，大部分患者可能需要接受終生的免疫抑制治療。既往研究[6]表明，接受潑尼松(龍)治療的AIH患者，約30%會出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素相關(guān)副作用，且潑尼松(龍)劑量增至7.5～10 mg/d時(shí)更易出現(xiàn)副作用，因此建議盡量減少潑尼松(龍)劑量。

布地奈德作為第二代糖皮質(zhì)激素，特點(diǎn)為糖皮質(zhì)激素相關(guān)副作用顯著較輕、肝臟首過清除率約90%。目前已開展了10余項(xiàng)關(guān)于布地奈德作為AIH一線或二線治療方案的臨床研究。結(jié)果表明，布地奈德可作為AIH的一線治療方案，適用于需長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素維持治療的AIH患者，但不宜用于潑尼松(龍)無應(yīng)答的患者及肝硬化患者。 2019年美國肝病學(xué)會推薦將布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤或潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤作為非肝硬化、非急性重癥AIH患者的一線治療方案[7]。

1.2 二線治療 對一線治療應(yīng)答欠佳或不耐受糖皮質(zhì)激素副作用的AIH患者，可選擇二線治療方案，藥物包括嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤等。AIH接受上述藥物治療后緩解率、不良反應(yīng)情況各異，近3年的相關(guān)臨床研究結(jié)果詳見表1[8-19]。

1.3 手術(shù)治療 AIH患者進(jìn)展至急性肝衰竭或終末期肝病時(shí)，應(yīng)考慮行肝移植術(shù)。20%的AIH患者術(shù)后會再次發(fā)病[20]，建議在抗排異方案的基礎(chǔ)上加用潑尼松(龍)或硫唑嘌呤。此外，6%～10%的非AIH患者在肝移植術(shù)后出現(xiàn)類似AIH的血清學(xué)及組織學(xué)表現(xiàn)，成為新發(fā)AIH。

2 潛在治療靶點(diǎn)

近年來研究揭示了免疫系統(tǒng)、腸-肝軸、營養(yǎng)物質(zhì)等在AIH的發(fā)生發(fā)展中起作用。上述因素可作為潛在治療靶點(diǎn)，為AIH的治療提供新思路，內(nèi)容參見表2。已開展的臨床試驗(yàn)參見表3。

表1 近3年關(guān)于AIH治療方案開展的臨床研究

注：AZA，硫唑嘌呤；MMF，嗎替麥考酚酯；6-MP，6-巰基嘌呤；6-TG，6-硫代鳥嘌呤；INT，不耐受標(biāo)準(zhǔn)療法；NR，標(biāo)準(zhǔn)療法無應(yīng)答；AE，不良反應(yīng)；SAE，嚴(yán)重不良反應(yīng)；PSC，原發(fā)性硬化性膽管炎。

表2 AIH的(部分)發(fā)病機(jī)制及潛在治療方法

注：EPO，紅細(xì)胞生成素。

表3 AIH治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)(截至2019年12月24日)

續(xù)表

主題臨床試驗(yàn)編號國家試驗(yàn)分期及設(shè)計(jì)招募狀態(tài)干預(yù)手段研究疾病主要結(jié)局指標(biāo) 次要結(jié)局指標(biāo) 血漿置換NCT02874586中國NA,開放,單組招募中血漿置換聯(lián)合免疫抑制劑AIH治療6個(gè)月生化緩解不同時(shí)間點(diǎn)ALT、AST、球蛋白、IgG、TBil、DBil拮抗TLR4NCT02556372美國2期,開放,單組試驗(yàn)進(jìn)行中,但目前不招募口服TLR4拮抗劑JKB-122AIH治療6個(gè)月ALT水平/補(bǔ)充PIFNCT02239562美國1期,隨機(jī)、雙盲、對照,平行完成予以人工合成PIF或安慰劑AIH治療29 d藥物安全性及患者耐受度治療29 d出現(xiàn)抗-PIF抗體及藥物相互作用患者數(shù)大麻二酚NCT04129489以色列2期,開放,單組招募中予以人工合成大麻二酚AIH治療12個(gè)月生化及組織學(xué)緩解、出現(xiàn)副作用患者數(shù)、復(fù)發(fā)患者數(shù)/心理干預(yù)NCT02950077美國NA,開放,單組試驗(yàn)進(jìn)行中,但目前不招募正念減壓治療AIH治療12個(gè)月壓力知覺量表、生活體驗(yàn)調(diào)查、日常煩惱問卷、簡明自我控制量表治療12個(gè)月ALT及IgG水平、潑尼松劑量調(diào)整、復(fù)發(fā)患者數(shù)、血清MIF及CD74水平

注：MIU，百萬國際單位； SLE，系統(tǒng)性紅斑狼瘡；RA，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；NA，不適用；MIF，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子；/，研究未設(shè)置次要結(jié)局指標(biāo)。

2.1 免疫系統(tǒng)相關(guān)

2.1.1 基于細(xì)胞的療法 調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)在抑制效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞、避免其攻擊自身成分方面發(fā)揮重要作用，其活化需要IL-2、紅細(xì)胞生成素等因子的參與。研究[21]表明，與健康人及病毒性肝炎患者相比，AIH患者的Treg細(xì)胞在外周血中數(shù)量減少、在肝臟中存在功能缺陷。 Chen等[22]研究提示，疾病狀態(tài)下肝臟微環(huán)境中缺少IL-2，與Treg細(xì)胞功能缺陷有關(guān)。此外，糖皮質(zhì)激素、嘌呤類抗代謝藥(如硫唑嘌呤)也可影響Treg細(xì)胞功能[23]。Lim等[24]開展了首項(xiàng)低劑量補(bǔ)充IL-2的人體試驗(yàn)，持續(xù)6個(gè)月接受低劑量IL-2的2例難治性AIH患者外周血Treg細(xì)胞數(shù)量增多，其中1例患者獲得生化緩解。靶向Treg細(xì)胞以治療AIH的臨床試驗(yàn)已陸續(xù)開展，包括低劑量補(bǔ)充IL-2(NCT01988506)、回輸體外用IL-2等刺激的Treg細(xì)胞(NCT02704338)以及皮下注射紅細(xì)胞生成素(NCT03842254)。

B淋巴細(xì)胞也參與AIH的發(fā)生發(fā)展。在抗原遞呈細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞的參與下，B淋巴細(xì)胞活化因子(B cell activation factor, BAFF)與B淋巴細(xì)胞表面的受體BR3結(jié)合，B淋巴細(xì)胞成熟、分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生IgG等自身抗體。其中，血BAFF水平與AIH的疾病活動(dòng)度、糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答不佳呈正相關(guān)[25]。利妥昔單抗通過拮抗B淋巴細(xì)胞表面的CD20以耗竭B淋巴細(xì)胞，作為難治性AIH患者的挽救治療方案應(yīng)用于臨床。靶向BAFF的貝利木單抗已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，有望應(yīng)用于AIH。此外，美國開展了應(yīng)用靶向BR3的單抗(ianalumab/VYA736)治療AIH的臨床試驗(yàn)(NCT03217422)。

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell, MSC)通過分泌TGFβ、IL-10等因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[抑制CD4+T淋巴細(xì)胞分化為輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1及Th17細(xì)胞、抑制CD8+T淋巴細(xì)胞增殖等]，還可通過抑制肝星狀細(xì)胞增殖從而緩解肝纖維化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[26]表明，通過超速離心從MSC中分離得的外泌體，可通過miRNA-233途徑來調(diào)控炎癥小體NLRP3及caspase-1，對肝細(xì)胞起保護(hù)作用。目前已有2項(xiàng)關(guān)于靜脈輸注人臍帶血來源的MSC用于治療AIH的臨床試驗(yàn)(NCT02997878、NCT01661842)。

除經(jīng)典的免疫細(xì)胞外，組織駐留記憶T淋巴細(xì)胞[27]、髓系源性抑制細(xì)胞[28]等在AIH的發(fā)生發(fā)展中可能起一定作用，其作用機(jī)制被進(jìn)一步闡明后，可作為治療靶點(diǎn)。

2.1.2 基于細(xì)胞因子的療法 TNFα屬于促炎細(xì)胞因子，可活化CD8+T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞、誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，與健康人相比，AIH患者的外周血及肝臟TNFα水平較高[29]。靶向TNFα的英夫利昔單抗已獲批用于治療包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等多種自身免疫性疾病，也作為挽救手段用于治療難治性AIH患者，但此療法并發(fā)感染概率較高。另有研究[30]表明，此類生物制劑應(yīng)用于治療其他自身免疫性疾病患者時(shí)，可導(dǎo)致藥物誘導(dǎo)AIH。

IL-17也屬于促炎細(xì)胞因子。IL-17家族中的IL-17A、IL-17F主要由Th17細(xì)胞分泌，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞分泌IL-6，進(jìn)一步活化Th17細(xì)胞以形成正反饋環(huán)，促進(jìn)其他促炎因子如TNFα的釋放。與健康人相比，AIH患者的外周血及肝臟IL-17水平較高，與疾病活動(dòng)度、肝纖維化呈正相關(guān)。靶向IL-17A的單抗(secukinumab、ixekizumab)、靶向IL-17RA的單抗(brodalumab)已用于治療銀屑病等炎癥性疾病。靶向IL-17上游及調(diào)控Th17細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子，如抗IL-23的單抗(ustekinumab)、抗IL-1R單抗(anakinra)、抗IL-6R單抗(tocilizumab)[31]已用于治療炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病，亦有望應(yīng)用于AIH。

IL-21由T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞分泌，影響多個(gè)T淋巴細(xì)胞亞群分化。與健康人及病毒性肝炎患者相比，AIH患者外周血及肝臟IL-21水平較高，與血清IgG水平、糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答不佳有關(guān)[32]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[33]表明，阻斷IL-21后，濾泡輔助性T淋巴細(xì)胞功能受抑制，PD1-/-小鼠不易發(fā)展為AIH。

2.1.3 抗原特異性療法 2型AIH的特征性抗體之一為抗肝腎微粒體抗體，其靶抗原為細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)。研究[34]表明，2型AIH患者體內(nèi)存在攜帶人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)等位基因DRB1*0701的CD4+T淋巴細(xì)胞、攜帶HLA-A*0201的CD8+T淋巴細(xì)胞，可識別CYP2D6的特定區(qū)域，進(jìn)而釋放促炎因子IFNγ，破壞細(xì)胞色素、引起肝損傷。上述過程可被Treg細(xì)胞調(diào)控。

以自身抗原作為靶點(diǎn)，近年來肽免疫療法開始嘗試用于治療包括AIH的自身免疫性肝病小鼠模型。研究者[35]將含有自身抗原成分的肽段裝載進(jìn)覆有主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子的納米顆粒，將納米顆粒注入小鼠體內(nèi)，可觀察到效應(yīng)T淋巴細(xì)胞受到抑制，機(jī)制可能為自身免疫性CD4+T淋巴細(xì)胞分化為1型Treg細(xì)胞，分泌IL-10等抑炎因子、促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞。

以自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞作為靶點(diǎn)，嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)T淋巴細(xì)胞(CART細(xì)胞)已應(yīng)用于治療尋常型天皰瘡(pemphigus vulgaris, PV)[36]。改造T淋巴細(xì)胞，使之表達(dá)含有PV自身抗原橋粒芯蛋白3(desmoglein 3, Dsg3)的嵌合自身抗體受體(chimeric autoantibody receptor, CAAR)。體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該Dsg3 CAAR T淋巴細(xì)胞可特異性殺死靶向Dsg3的自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞，從而緩解疾病。此外，CAR Treg細(xì)胞已被報(bào)道用于治療移植物抗宿主病。因此，CART細(xì)胞有望用于治療AIH。

2.1.4 借鑒其他自身免疫性疾病的療法 氯喹通過提高溶酶體pH值使得酸性水解酶失活，進(jìn)而減弱巨噬細(xì)胞作為抗原遞呈細(xì)胞的功能，抑制IL-1等因子分泌及淋巴細(xì)胞活化，用于治療風(fēng)濕免疫類疾病已逾數(shù)10年。關(guān)于氯喹作為AIH維持緩解期治療方案，Mucenic等[37]開展了納入32例患者的首個(gè)探索性研究，提示氯喹的安全性和有效性。此后，巴西圣保羅大學(xué)總醫(yī)院開展了2項(xiàng)四期臨床試驗(yàn)。2016年的臨床試驗(yàn)(NCT02463331)共納入57例患者，比較了氯喹聯(lián)合潑尼松(26例)、硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松(31例)對于緩解AIH病情的效果，結(jié)果顯示，兩組的生化緩解率分別為53.8%、57.7%，組織學(xué)緩解率分別為28.6%、47.6%。2018年的臨床試驗(yàn)(NCT0198074)[38]共納入61例AIH患者[氯喹組(250 mg/d)組為31例、安慰劑組為30例]，兩組的無復(fù)發(fā)生存率分別為59.3%、19.9%(P=0.039)，復(fù)發(fā)率分別為0、41.6%，提示氯喹可作為AIH維持緩解期的治療方案。

阿巴西普是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4的同源物，通過阻斷CD28與共刺激分子CD80/CD86的結(jié)合，抑制CD4+T淋巴細(xì)胞的活化[39]。已獲FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎及銀屑病。目前，美國擬開展阿巴西普用于治療AIH的臨床試驗(yàn)(NCT04203875)。

血漿置換用于治療自身免疫性疾病的機(jī)制是清除外周血中的自身抗體，曾應(yīng)用于1例合并成人Still’s病、糖皮質(zhì)激素應(yīng)答不佳的AIH患者[40]，但此病例診斷是否為AIH尚存爭議[41]。目前，中國亦有研究者開展血漿置換治療AIH的臨床試驗(yàn)(NCT02874586)。

2.2 腸-肝軸相關(guān) “腸-肝軸”即腸道和肝臟通過門靜脈、膽道系統(tǒng)及全身血液循環(huán)，在解剖和功能上密切聯(lián)系、相互影響。隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，慢性肝病狀態(tài)下菌群特別是腸道菌群的特征得以闡明。腸道菌群失衡參與了AIH的發(fā)生發(fā)展，機(jī)制可能為腸屏障破壞后腸道菌群異位到肝臟，引起肝臟炎癥性反應(yīng)。既往的人體菌群測序結(jié)果[42]表明，與健康人相比，AIH患者糞便中雙歧桿菌、乳酸桿菌豐度較低，唾液中鏈球菌豐度較低、韋永氏球菌豐度較高。值得關(guān)注的是，本課題組[43]對91例AIH患者、98例健康人進(jìn)行糞菌測序，結(jié)果顯示：與健康人相比，AIH患者的菌群多樣性較低，4個(gè)菌屬(韋永氏球菌、鏈球菌、乳酸桿菌、克雷伯菌)的豐度較高，其中韋永氏球菌的差異最顯著(P=8.85×108)，與血清AST水平、疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)。此外，AIH特異的腸道菌群特征可用于預(yù)測疾病狀態(tài)，即同時(shí)應(yīng)用韋永氏球菌屬、乳酸菌屬、顫螺旋菌屬和梭菌目所屬菌屬構(gòu)建模型時(shí)的區(qū)分效能最佳(AUC=0.78)。

Toll樣受體4(TLR4)表達(dá)于肝內(nèi)多種細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)，可識別脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)等細(xì)菌成分。TLR4與配體結(jié)合后，激活促炎因子相關(guān)通路，參與AIH的發(fā)生。此外，多種慢性肝病中TLR4還可通過激活肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)肝纖維化[44]。美國已開展口服TLR4拮抗劑(JKB-122)治療AIH的臨床試驗(yàn)(NCT02556372)。亦可考慮應(yīng)用益生菌、抗生素及腸道內(nèi)遞送抑炎細(xì)胞因子，以恢復(fù)腸穩(wěn)態(tài)、緩解AIH病情[45]。

2.3 營養(yǎng)物質(zhì)相關(guān) 鈉在高濃度下有促炎作用。一方面，高濃度鈉通過激活絲裂原活化蛋白激酶以促進(jìn)血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1(serum/glucocorticoid-regulated kinase 1, SGK1)生成，SGK1通過下調(diào)FOXO1以解除對促炎因子IL-23的抑制作用；另一方面，高濃度鈉通過抑制腸道中乳酸桿菌將色氨酸轉(zhuǎn)化為吲哚的過程，以解除對效應(yīng)細(xì)胞Th17的抑制作用[46]。美國開展了低鈉飲食的臨床試驗(yàn)(NCT02050646)，以期通過飲食緩解AIH病情。

維生素D的代謝活性形式為1,25-二羥基維生素D，可增加鈣質(zhì)吸收、促進(jìn)肝臟中Treg細(xì)胞發(fā)育。研究[48]表明，低水平維生素D與界面性肝炎程度、肝纖維化、對標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)答不佳呈正相關(guān)。加之糖皮質(zhì)激素相關(guān)副作用之一為骨質(zhì)疏松，應(yīng)重視向AIH患者補(bǔ)充維生素D。

2.4 其他 受疾病及用藥(特別是糖皮質(zhì)激素)的影響，AIH患者生活質(zhì)量較低，易出現(xiàn)焦慮、抑郁。研究[49]指出，心理-神經(jīng)-免疫三者存在相互作用，提示減輕心理壓力可緩解炎癥。目前，美國已開展正念減壓以治療AIH的臨床研究(NCT02950077)。

預(yù)植入因子(pre-implantation factor, PIF)由雙細(xì)胞胚胎分泌，具有控制炎癥、促進(jìn)胚胎著床的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[50]表明，PIF可通過抑制Th1/Th17通路，有效緩解青少年糖尿病、自身免疫性腦脊髓膜炎小鼠的病情。美國開展了補(bǔ)充人工合成PIF以治療AIH的臨床試驗(yàn)(NCT02239562)，共納入36例患者，采用單次給藥劑量漸升法及多次給藥劑量漸升法，給予各組別以不同劑量人工合成PIF(0.1、0.5、1 mg/kg)及安慰劑，觀察不良反應(yīng)出現(xiàn)情況。結(jié)果表明，胃腸道不適、一過性皮膚瘙癢、頭疼等非特異不良反應(yīng)僅出現(xiàn)于單次給藥劑量漸升法0.1 mg/kg組，其余組皆無不良反應(yīng)，提示PIF用于治療AIH具有安全性。

大麻二酚(cannabidiol, CBD)是一類從大麻類植物中提取的純天然成分，具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)的作用，已獲批用于多發(fā)性硬化的治療。研究[51]表明，CBD可通過激活香草酸受體TRPV1活化髓系源性抑制細(xì)胞，起免疫調(diào)節(jié)作用。以色列開展了CBD用于治療AIH的臨床試驗(yàn)(NCT04129489)，療效尚處于試驗(yàn)中。

3 小結(jié)與展望

免疫抑制治療是目前AIH的標(biāo)準(zhǔn)療法，由于部分患者對標(biāo)準(zhǔn)治療不耐受或應(yīng)答不佳，AIH的潛在治療靶點(diǎn)及相關(guān)藥物受到關(guān)注?；贏IH的發(fā)病機(jī)制，靶向免疫、腸道菌群等療法部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。此外，應(yīng)重視AIH患者的綜合治療，即實(shí)現(xiàn)生化緩解及組織學(xué)緩解的同時(shí)，應(yīng)關(guān)注其生活質(zhì)量及心理狀態(tài)。臨床研究方面，可開展多中心合作(歐洲多國已有先例)，整合AIH患者的臨床資料、進(jìn)行回顧性研究。基礎(chǔ)研究方面，對AIH的病理生理過程的理解和探索，有助于開發(fā)新療法，實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的目標(biāo)。