以責(zé)任病灶同側(cè)偏癱為首發(fā)表現(xiàn)的Creutzfeldt-Jakob ?。ǜ?1 例報告）

常莉莎 安月 王大力

Creutzfeldt-Jakob?。–reutzfeldt-Jakob Disease，CJD）是指由朊蛋白感染引起的慢性、進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，又稱為克-雅氏病、皮質(zhì)-紋狀體-脊髓變性、亞急性海綿狀腦病等。臨床罕見，具有傳染性，容易造成誤診，現(xiàn)將我院收治的1例以責(zé)任病灶同側(cè)偏癱為首發(fā)表現(xiàn)的克-雅氏病報告如下。

1 病歷報告

患者女性，71歲，退休職工，主因“反應(yīng)遲鈍伴右側(cè)肢體活動不靈活”于2017-12-25入住我院神經(jīng)內(nèi)科?；颊哂谌朐呵?0余天出現(xiàn)無明顯誘因的反應(yīng)遲鈍伴右側(cè)肢體活動不靈活，近記憶力明顯減退，不記得發(fā)生過的事情，但還不自知，可以正常交流，右側(cè)上肢持物不穩(wěn)，右側(cè)下肢行走拖拉，無言語障礙，無明顯頭暈、頭痛，無耳聾、耳鳴，無惡心、嘔吐，無抽搐、意識障礙，無吞咽困難、飲水嗆咳及聲音嘶啞等現(xiàn)象，患者癥狀持續(xù)存在，因而來我院就診，門診以腦血管病收入院。既往否認(rèn)高血壓病、冠心病、糖尿病等病史。否認(rèn)長期用藥史。否認(rèn)養(yǎng)寵物及冶游史?；颊唛L期居住在本地，居住環(huán)境良好，否認(rèn)去過疫區(qū)和牧區(qū)，不存在有毒氣體、粉塵、農(nóng)藥等接觸史。患者21歲結(jié)婚，配偶患有高血壓病。育有2女，無早產(chǎn)、流產(chǎn)史。月經(jīng)正常。不存在家族史。入院體格檢查：體溫36.3 ℃、脈搏72次/分、呼吸17次/分、血壓127/89mmHg，營養(yǎng)良好，查體配合，心肺腹未見明顯異常，神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，語利，近記憶力減退，計算力差，由“100-7”連續(xù)計算只能到 “93-7”回答正確，雙眼球各方向活動自如，無眼震，雙側(cè)瞳孔正大等圓，對光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌稍偏左，四肢肌力5級，輕癱試驗（+），肌張力正常，雙側(cè)腱反射（++），雙側(cè)Babinski征（±），感覺檢查未見明顯異常，右側(cè)肢體共濟(jì)運動稍差。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分1分，簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分23分， 蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分 21分。

入院后診治經(jīng)過：入院后查頭顱CT：腦萎縮;肺CT：兩肺CT平掃未見異常，升主動脈管腔增粗，請結(jié)合臨床，主動脈壁及冠狀動脈壁鈣化，建議CT冠脈造影檢查，兩側(cè)胸膜粘連，所見膽囊陽性結(jié)石;頸椎三位片：頸椎病;頭顱彌散加權(quán)成像（DWI）+磁共振成像（MRI）+磁共振血管成像（MRA）（2017-12-25）：考慮右頂葉、右基底節(jié)急性期腦梗死、右側(cè)基底節(jié)腔隙性腦梗死，腦萎縮，見圖1。顱腦MRA未見異常;心臟超聲：左房增大，二尖瓣返流（輕度），主動脈瓣返流（中度），左室舒張功能減低;頸部血管超聲：右側(cè)頸總動脈分叉處內(nèi)中膜增厚，雙側(cè)頸總動脈分叉處多發(fā)斑塊形成;經(jīng)顱多普勒（TCD）：左側(cè)大腦中動脈、左側(cè)頸內(nèi)動脈終末段血流速度減慢;心電圖：Ⅰ、Ⅱ?qū)波低平，aVL導(dǎo)T波倒置;血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血系列、生化全項、甲功七項大致正常。根據(jù)患者的肢體輕偏癱癥狀及顱腦核磁結(jié)果初診為右頂葉、右基底節(jié)急性期腦梗死。但患者表現(xiàn)為右側(cè)肢體癥狀，與責(zé)任病灶同側(cè)，考慮本患者先天性錐體束不交叉可能。給予阿司匹林片（0.1g口服1/晚）抗血小板聚集，瑞舒伐他汀鈣片（5mg口服1/晚）調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊，依達(dá)拉奉針（30mg靜點1/日）清除自由基，奧拉西坦注射液（4.0g靜點1/日）改善腦功能，血栓通注射液（300mg靜點1/日）通經(jīng)活絡(luò)治療。治療1周后，患者右側(cè)肢體無力較前稍好轉(zhuǎn)，右上肢協(xié)調(diào)性差，但反應(yīng)遲鈍、記憶力減退、計算力減退較前無明顯改善，為了排除隱匿性病因，進(jìn)一步行頸椎MRI檢查（2018-01-01）：頸椎退行性病變，頸7椎體上緣異常信號，考慮許莫氏結(jié)節(jié)，頸3-4、4-5椎間盤膨出，頸5-6、6-7椎間盤突出。未發(fā)現(xiàn)異常情況，繼續(xù)治療1周后于2018-01-07轉(zhuǎn)入康復(fù)科進(jìn)一步治療?；颊咴诳祻?fù)科治療5天后于2018-01-12訴右側(cè)肢體無力及反應(yīng)遲鈍癥狀較前加重，右上肢可抬起，可抵抗一定阻力，右下肢行走費力，言語變少，反應(yīng)遲鈍明顯， 表情減少，認(rèn)人及交流困難。NIHSS評分4分，MMSE評分16分，MoCA評分15分。復(fù)查頭顱CT（2018-01-12）：右側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死，腦萎縮，較前未見明顯變化;復(fù)查頭顱DWI（2018-01-13）：右側(cè)放射冠-基底節(jié)區(qū)急性期腦梗死，右側(cè)大腦半球皮層信號異常，結(jié)合臨床及顱腦MR平掃、增強(qiáng)檢查;患者在康復(fù)科共住院1周后，于2018-01-15轉(zhuǎn)回神經(jīng)內(nèi)科。轉(zhuǎn)回時神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，言語少，面無表情，近記憶力減退明顯，計算力差，回答問題只用簡單幾個字，右側(cè)肢體肌力3級，左側(cè)肢體肌力4級，右上肢肌張力略高，余肢體肌張力正常，雙側(cè)腱反射（++），雙側(cè)Babinski征（±）。 NIHSS評分7分，MMSE評分12分，MoCA評分8分。轉(zhuǎn)回神經(jīng)內(nèi)科后癥狀無改善，4天后復(fù)查頭顱MRI平掃+增強(qiáng)+DWI（2018-01-19）：雙側(cè)額頂顳葉皮層、右側(cè)島葉及右側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號，不除外炎性病變，請結(jié)合臨床，建議進(jìn)一步檢查，右側(cè)基底節(jié)區(qū)、左側(cè)顳葉及雙側(cè)島葉多發(fā)缺血、梗死灶（部分已軟化），腦萎縮，見圖2。因不除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，給予抗病毒等治療。于2018-01-23完善腰穿檢查，腦脊液無色清亮透明，壓力150mmH2O，腦脊液常規(guī)：細(xì)胞總數(shù)1*106/L，白細(xì)胞總數(shù)0*106/L，潘迪氏試驗（-）;腦脊液生化：氯 132.1mmol/L，葡萄糖3.82mmol/L，蛋白 0.26g/L;腦脊液病毒抗體系列均陰性。腦脊液及靜脈血副腫瘤綜合征抗體譜（2018-01-26北京協(xié)和醫(yī)院）：CV2/CRMP5、PNMA2、Ri、Yo、Hu、Amphiphys 均陰性;14-3-3蛋白測定陽性（2018-01-31中國疾病防治控制中心）：PRNP基因序列分析（PRNP PCR擴(kuò)增、PRNP全序列測定）：與標(biāo)準(zhǔn)序列比對序列出現(xiàn)E200K突變（標(biāo)準(zhǔn)序列號NCBI：NM-183079.1），129位氨基酸多態(tài)性為M/M型，219為氨基酸多態(tài)性為E/E型。治療過程中患者言語進(jìn)行性減少，后出現(xiàn)不語，意識障礙進(jìn)行性加重，緩慢出現(xiàn)睡眠增多、嗜睡、昏睡，最后昏迷，出現(xiàn)肌陣攣，雙上肢強(qiáng)直，肌張力增高，后四肢未見自主活動。根據(jù)患者迅速進(jìn)展性癡呆的臨床表現(xiàn)、頭顱DWI出現(xiàn)“緞帶征”、 腦脊液14-3-3蛋白測定陽性，最后診為CJD病 E200K型?；颊哂诖_診后第二天（2018-1-27）出院，病房次氯酸消毒，患者所用被褥等物品焚燒。共住院31天。出院后2個月回訪，患者已經(jīng)死亡。

2 討論

朊蛋白?。╬rion diseases）是由朊蛋白引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，亦稱朊病毒病、蛋白粒子病、感染性海綿狀腦病、亞急性海綿狀腦病等。朊蛋白病是一種人畜共患、中樞神經(jīng)慢性非炎性致死性疾病。因臨床少見，易造成漏診、誤診。目前已明確的人類朊蛋白病有：CJD病、Gerstmann-Straussler-Scheinker?。℅SS）、Kuru?。↘uru disease）及致死性家族性失眠癥（fatal familial insomnia，F(xiàn)FI）4種[1]。CJD病是指由朊蛋白感染而出現(xiàn)精神障礙、癡呆、帕金森樣表現(xiàn)、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、肌肉萎縮等的慢性、進(jìn)展性疾病，一般好發(fā)于50～70歲，男女均可，CJD感染后潛伏期為4～30年。CJD病因為外源性朊蛋白感染和內(nèi)源性朊蛋白（PrP）基因突變。內(nèi)源性病因由家族性CJD患者自身朊蛋白基因突變導(dǎo)致，常為染色體顯性遺傳。本患者腦脊液14-3-3蛋白測定PRNP基因序列分析出現(xiàn)E200K突變，考慮其病因為內(nèi)源性發(fā)病，故省略了傳染源的流行病調(diào)查。健康人體內(nèi)存在正常的朊蛋白（PrPc），當(dāng)外來致病的PrPc或遺傳性突變導(dǎo)致PrPc變?yōu)镻rPsc時，PrPsc會促進(jìn)PrPc轉(zhuǎn)化為更多的PrPsc，使神經(jīng)細(xì)胞逐漸失去功能導(dǎo)致死亡，而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。該病的病理特點為顯微鏡下可見神經(jīng)元丟失、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、海綿狀變性。其臨床表現(xiàn)分為3個階段：早期為精神與智力障礙為主，出現(xiàn)神經(jīng)衰弱樣或抑郁癥表現(xiàn)（如情感低落、易疲憊、注意力下降、記憶力減退、失眠、易激動等）。中期以進(jìn)行性癡呆、精神異常、肌陣攣（特征性臨床表現(xiàn)）、錐體束征和錐體外系表現(xiàn)為常見，部分患者的首發(fā)表現(xiàn)是視覺癥狀。晚期表現(xiàn)為大小便失禁、無動性緘默、昏迷或去皮質(zhì)強(qiáng)直狀態(tài)。本病歷早期出現(xiàn)記憶力減退，中期出現(xiàn)進(jìn)行性癡呆、肌陣攣、精神異常，無視覺癥狀，晚期出現(xiàn)了無動性緘默、昏迷?；痉螩JD的經(jīng)典病程。但患者首發(fā)癥狀表現(xiàn)為記憶力減退，責(zé)任病灶同側(cè)偏癱，查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)尚未見報道?；仡櫦韧墨I(xiàn)，有研究者分析了10例表現(xiàn)為腦卒中病灶同側(cè)偏癱的病例[3]，總結(jié)為如下3種原因：一是先天性錐體束不交叉[4]。研究已證實部分患者缺少錐體束交叉，形成兩個皮質(zhì)脊髓前束，終止于兩側(cè)脊髓前角，支配同側(cè)肢體活動，見圖3。二是既往有一側(cè)腦卒中，另一側(cè)半球的神經(jīng)功能重建使其支配同側(cè)肢體[5]。三是支配雙側(cè)面部和肢體運動的島葉第二運動區(qū)的病變。本病歷的影像學(xué)結(jié)果不支持后兩種，所以考慮存在第一種，但因條件的限制，沒有行DTI檢查進(jìn)一步證實。近年來研究顯示，DWI對于CJD的早期診斷有很高的敏感性（92.3%）和特異性（93.8%）[6]。早期CJD患者即可在DWI上出現(xiàn)皮層和（或）基底節(jié)區(qū)的異常高信號，皮層異常高信號被稱為“花邊征”;在晚期，DWI異常高信號可消失。本患者在第二次頭部DWI檢查結(jié)果即顯示出了典型的 “花邊征”，當(dāng)時引起了我們的高度警惕，想到了CJD的可能，所以在首次行腰穿腦脊液檢查時就第一時間想到了14-3-3蛋白的測定。產(chǎn)生DWI高信號的原理尚不完全清楚，有研究者認(rèn)為CJD患者在神經(jīng)元細(xì)胞海綿狀變性過程中細(xì)胞間空隙減少，從而造成水分子在空泡中發(fā)生細(xì)胞內(nèi)隔室化而彌散受限，另外疏水性朊蛋白的淀粉沉積也限制了水分子的自由彌散。

研究發(fā)現(xiàn)，DWI上異常高信號出現(xiàn)常早于肌陣攣、腦電圖特異性周期性同步放電以及14-3-3蛋白陽性。因此，DWI是診斷早期CJD最為敏感的檢查。有學(xué)者建議將DWI異常高信號作為診斷CJD的重要指標(biāo)之一寫入診斷標(biāo)準(zhǔn)。CJD確診的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是腦活檢，但由于本病的特殊性等因素，現(xiàn)實中行腦活檢比較困難。本患者未來得及進(jìn)行腦電圖的檢查，CJD診斷標(biāo)準(zhǔn)中提到可用腦蛋白檢測代替腦電圖特異性改變[7]。本患者的腦脊液在中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所朊病毒病室檢測結(jié)果14-3-3蛋白陽性（編號：BL-2018-01-039），結(jié)合臨床表現(xiàn)和頭DWI檢查顯示的 “花邊征”，從而明確了診斷。本病無有效的治療方法，臨床僅為對癥處理，一旦確診，應(yīng)首先對其進(jìn)行隔離，并及時銷毀其使用過的生活用品和醫(yī)療用品。CJD死亡率高達(dá)100%，絕大多數(shù)在發(fā)病1年內(nèi)死亡，一般不超過2年[8]，平均存活時間為6個月。本患者存活時間僅2月余。

臨床上如果我們遇到發(fā)展迅速的精神智能障礙患者，要及時進(jìn)行頭部核磁檢查，如果DWI表現(xiàn)為“花邊征”，要想到朊蛋白病的可能。

參考文獻(xiàn)

[1] Lee J，Hyeon JW， Kim SY，et al.Laboratory? diagnosis? and? surveillance? of Creutzfeldt-Jakob Disease[J].Journal of Medical Virology，2015，87：175-186

[2] Figatowska MB，Zardzewialy AK，Pomianowska B.The? value of magnetic resonance imaging? in? the? early? diagnosis? of? Creutzfeldt-Jakob? Disease-own experience[J].Pol J Radiol，2012， 77（1）：63-67

[3] Saada F，Antonios N.Existence of ipsilateral hemiparesis in ischemic and hemorrhagic stroke：two case reports and review of the literature[J].Eur Neurol， 2014，71：25-31

[4] Ng AS，Sitoh YY，Zhao Y，et al.Ipsilateral stroke in a patient with horizontal gaze palsy with progressive scoliosis and a subcortical infarct[J].Stroke， 2011，42：e1-e3

[5] T Ago，T Kitazono，H Ooboshi，et al.Deterjoration of pre-existing hemiparesis brought about by subsequent ipsilateraI lacunar infarction[J].J Neurol NeurOsurg Psychiatry，2003，74：1152-1153

[6] 林世和.Creutzfeldt-Jakob 病診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討[J].中華神經(jīng)科雜志，2008，41（4）： 223-225

[7] 劉靜，王玉平，王紅星，等.Creutzfeldt-Jakob 病 43 例患者的臨床分析[J].腦與神經(jīng)病雜志，2016，24（11）：666-669

[8] Abudy A，Juven-Wetzler A，Zohar J.The different faces of Creutzfeldt-Jacob disease CJD in psychiatry[J].Gen Hosp Psychiatry，2014，36（3）：245-248

[2020-01-09收稿]