白藜蘆醇和鋅離子心肌保護(hù)作用的聯(lián)系與進(jìn)展（連載一）

賀翼飛 付宇 趙楊

【關(guān)鍵詞】心肌損傷;白藜蘆醇;鋅離子;心肌保護(hù)

中圖分類號(hào)? R54? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? B? ? 文章編號(hào)? 1671-0223（2020）02-017-05

白藜蘆醇（resveratrol）是生物性很強(qiáng)的多酚類物質(zhì)，天然抗氧化物，在多種中藥材中存在[1]。它有很多藥理、生理性效用，比如，阻止血小板凝聚[2]、抗氧化[3， 4]、抗炎癥[3-5]、抗腫瘤[6]等，也對(duì)心臟疾病、癌癥等發(fā)揮了很好的效用[7-9]。鋅離子（Zn2+）屬于微量元素，能維持人體正常結(jié)構(gòu)與功能，參與體內(nèi)多種酶的代謝與激活，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制中起著非常重要的作用。白藜蘆醇和鋅離子均能夠減輕心肌損傷從而保護(hù)心肌[10， 11]，但是對(duì)于心肌保護(hù)作用，白藜蘆醇與鋅離子兩者之間是否存在某種聯(lián)系以及它們的細(xì)胞信號(hào)機(jī)制是怎樣的，目前相關(guān)研究較少。本文就白藜蘆醇與鋅離子心肌保護(hù)作用之間的聯(lián)系與具體相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制進(jìn)展綜述如下。

1 心肌損傷與保護(hù)

中國最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)指出，心血管疾病的發(fā)病率、致死率數(shù)值逐年提高，死亡率居首位，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于腫瘤及其他類型的疾病，40%以上的人類死于心血管病，尤其是農(nóng)村，死亡率一直比城市高[12]。中國心血管病一直以來都是公共衛(wèi)生中的重點(diǎn)問題，對(duì)它的防治刻不容緩。

臨床上最常見的心肌損傷是急性心肌梗塞（acute myocardial infarction， AMI），其他還有冠心病 （Coronary heart disease， CHD）、心律失常（arrhythmia）、心力衰竭（（heart failure， HF）等，對(duì)患者的生命都帶來極大的威脅。在科學(xué)研究方面，較常見的心肌損傷模型有心肌缺血損傷、缺血/再灌注（Ischemia/Reperfusion， I/R）[13]損傷、缺氧/復(fù)氧 （（hypoxia/reoxygenation， H/R）損傷、氧化應(yīng)激（oxidative Stress， OS）損傷[14， 15]、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress， ERS）損傷[16-18]等。心肌損傷嚴(yán)重危及生命，因此亟需對(duì)其機(jī)制進(jìn)行研究，為臨床治療提供理論基礎(chǔ)[19]。

對(duì)于心肌保護(hù)作用機(jī)制研究，最初辦法是缺血預(yù)處理（ischemic preconditioning， IPC）[20]，就是在缺血發(fā)生之前，反復(fù)進(jìn)行短暫的缺血/再灌循環(huán)處理，為心肌在隨后的長時(shí)間缺血期提供預(yù)適應(yīng)，降低心肌損傷。此后，又陸續(xù)出現(xiàn)藥物預(yù)處理、遠(yuǎn)端的缺血預(yù)處理等措施。后續(xù)又驗(yàn)證了缺血后處理（ischemic postconditioning， IPO）機(jī)制[21]，即在心肌缺血之后再灌注之前的時(shí)間段，反復(fù)進(jìn)行短時(shí)間的缺血/再灌注，它同樣具有減輕心肌損傷的效果。通過更多的研究證明，藥物后處理、遠(yuǎn)距離缺血后處理、缺血預(yù)處理以及后處理同時(shí)使用等也都能夠減輕心肌損傷。因?yàn)榕R床上都是缺血或梗死后才送醫(yī)救治，對(duì)于后處理的研究具有更加突出的實(shí)際臨床意義。

2 白藜蘆醇與心肌保護(hù)

白藜蘆醇屬于多酚類物質(zhì)，化學(xué)名為3，4'，5- 三羥基- 二苯乙烯（3，4'，5-trihydroxystlbene），相對(duì)分子量是228。它在有機(jī)溶劑（乙醇、丙酮等）中很快溶解，在水中很難溶解。廣泛存在于多種植物中，如虎杖、花生和藜蘆等。隨著深入探究，發(fā)現(xiàn)它有多種作用，如抗癌癥[8， 9]、抗炎癥[3-5] 、抗氧化[3， 4]等[22]。

大量文獻(xiàn)證明，白藜蘆醇能夠減輕心肌損傷。它可以通過藥物預(yù)處理下調(diào)VDAC1[10]，、調(diào)節(jié)NALP3炎性體[23]來減輕心肌缺血/再灌注損傷，能夠保護(hù)缺氧/復(fù)氧心肌[24， 25];另外，它還能通過預(yù)處理機(jī)制來減輕其他方式導(dǎo)致的心肌損傷，如氧化應(yīng)激[26]、凋亡和自噬[27]、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[28]等。白藜蘆醇后處理也能減輕心肌損傷。白藜蘆醇后處理能上調(diào)PI3K/Akt/Nfr 2活性，進(jìn)而增加HO-1蛋白的活性和表達(dá)，從而發(fā)揮HO-1抗氧化作用，保護(hù)再灌注損傷的心肌 [29]。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 Kinase， PI3K）、一氧化氮（NO）、腺苷受體（adenosine receptor）等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路均參與它的保護(hù)過程[10， 30-32]。課題組前期研究顯示，白藜蘆醇可以降低磷酸二酯酶的活性，通過環(huán)鳥苷單磷酸（cGMP）/蛋白激酶G（PKG）途徑，使糖原合成酶激酶-3β （glycogen synthase kinase-3β， GSK-3β）發(fā)生磷酸化、從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體，與親環(huán)蛋白D共同調(diào)節(jié)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore， mPTP），保護(hù)缺血/再灌注心臟[33];此外，它能夠減輕氧化應(yīng)激導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 [34]，還可以抑制缺氧引起的ERS [35]。以上研究顯示，白藜蘆醇擁有強(qiáng)大的作用，但其機(jī)制有待于進(jìn)一步探討。

3 鋅離子與心肌保護(hù)

鋅是人體必需微量元素，維持人體細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能以及神經(jīng)、組織等的生理信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與體內(nèi)多種酶的代謝與活化。在細(xì)胞水平上，鋅離子被認(rèn)定為眾多酶和轉(zhuǎn)錄因子的輔助因子，并在其中充當(dāng)結(jié)構(gòu)或催化離子;在分子水平上，鋅離子結(jié)合蛋白在細(xì)胞內(nèi)提供了一個(gè)穩(wěn)定的離子庫，但信號(hào)可能是由諸如金屬硫蛋白（metallothionein， MT）等松散結(jié)合的蛋白釋放的鋅離子觸發(fā)[36-38]。此外，鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)鋅離子跨膜運(yùn)動(dòng)，這些囊泡的釋放或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的上調(diào)可以誘導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞外鋅離子的瞬時(shí)變化，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)[37， 38]。

鋅離子穩(wěn)態(tài)對(duì)于細(xì)胞功能和存活十分重要。一旦鋅離子失去穩(wěn)定狀態(tài)會(huì)引發(fā)很多疾病[39]，如肝性腦病、腎功能衰竭、尿毒癥、鐮狀細(xì)胞病等[40]。金屬硫蛋白在維持鋅穩(wěn)態(tài)中扮演關(guān)鍵角色，金屬反應(yīng)元件（MRE）1-結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1（MTF-1）是必不可少的金屬調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，可協(xié)調(diào)參與鋅離子體內(nèi)穩(wěn)態(tài)基因的表達(dá)并防止金屬毒性和氧化應(yīng)激。這些包括但不限于金屬硫蛋白、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶重鏈基因[41]。

大量研究表明，鋅離子具有心肌保護(hù)功能。鋅離子通過減少氧超載及激活PKC通路而保護(hù)離體大鼠缺血/再灌注心臟[11， 42]。Jang等的研究證實(shí)，鋅離子可以減輕心肌細(xì)胞線粒體氧化損傷[43]。外源性ZnCl2通過抑制caspase-3以劑量依賴的方式減少急性心臟異體移植排斥反應(yīng)中發(fā)生的凋亡[44]。廣泛的心臟保護(hù)信號(hào)通路的激活是與線粒體信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的GSK-3β磷酸化或抑制有關(guān)。因此，GSK-3β已經(jīng)成為許多途徑的整合點(diǎn)，在傳遞保護(hù)信號(hào)到下游或mPTP附近的靶點(diǎn)中起著關(guān)鍵作用[45， 46]。課題組前期研究顯示，嗎啡以及腺苷A2受體通過鋅離子激活cGMP/PKG阻止mPTP開放保護(hù)心肌[47， 48];鋅通過失活GSK-3β阻止氧化劑誘導(dǎo)的mPTP開放，從而防止再灌注損傷，PI3K/蛋白激酶B（Akt）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號(hào)通路參與其中[49， 50];NO能夠抑制復(fù)合物I調(diào)控再灌注引起的線粒體氧化應(yīng)激，從而保護(hù)心臟，其機(jī)制可能是通過鋅調(diào)控線粒體Src酪氨酸激酶[46， 51];鋅離子能夠抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激保護(hù)離體大鼠再灌注心臟[52]。鋅離子在保護(hù)心肌方面扮演了關(guān)鍵角色，對(duì)其深入研究將為心肌保護(hù)機(jī)制提供重要的論證。

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[2020-01-02收稿]

（未完待續(xù)）