心力衰竭診斷和治療的現(xiàn)狀和思考

柴坷 楊杰孚

心力衰竭是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征。近幾十年來，心力衰竭治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，新藥物、新技術(shù)層出不窮，各國(guó)陸續(xù)推出了心力衰竭診治指南并不斷更新。2018年10月《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]（下稱新指南）正式發(fā)布，是迄今我國(guó)最完整的心力衰竭診治與防控指南，集合了國(guó)內(nèi)外最新指南和臨床試驗(yàn)證據(jù)。本文依據(jù)新指南，同時(shí)結(jié)合國(guó)內(nèi)外新進(jìn)展，對(duì)心力衰竭診斷和治療的現(xiàn)狀做一介紹。

1 心力衰竭的診斷

新指南采用了新的心力衰竭分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)，見表1。明確提出根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）將心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（heart failure with mid-renge ejection fraction，HFmrEF）。這與國(guó)際上心力衰竭分類方法趨于一致。之所以提出HFmrEF的概念，是因?yàn)橐延械囊恍┭芯堪l(fā)現(xiàn)此部分心力衰竭患者臨床特征、病理生理機(jī)制和治療效果與HFpEF不同，單獨(dú)分類有助于進(jìn)一步探索此類患者的特點(diǎn)以指導(dǎo)治療。

從表1中可以看出，診斷心力衰竭十分重要的生物標(biāo)記物是利鈉肽。新指南推薦利鈉肽用于心力衰竭篩查（IIa，B）、診斷和鑒別診斷（I，A）、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估（II，A）;出院前的利鈉肽檢測(cè)有助于評(píng)估心力衰竭患者出院后的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（I， B），因此需重視利鈉肽水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)?，F(xiàn)階段利鈉肽檢測(cè)在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的可比性和二級(jí)及以下醫(yī)療機(jī)構(gòu)的普及率有待改善，快速精準(zhǔn)的檢測(cè)手段有待推廣。另一個(gè)需要注意的問題是很多心血管疾病和非心血管疾病均會(huì)導(dǎo)致利鈉肽升高，特別是心房顫動(dòng)、腎功能不全和高齡，因此新指南同時(shí)推薦了心臟肌鈣蛋白、可溶性ST2、半乳糖凝集素3及生長(zhǎng)分化因子15等生物標(biāo)記物用于評(píng)估病情。開發(fā)新的心力衰竭生物標(biāo)記物和多種生物標(biāo)記物的聯(lián)合應(yīng)用有助于心力衰竭病因判斷、危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估。

2 藥物治療

近年來心力衰竭（主要是HFrEF）藥物治療最主要的變化是抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活及其導(dǎo)致的心肌重構(gòu)成為主流，代表性藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，近些年來還涌現(xiàn)出了血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）和鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）。

ARNI有ARB和腦啡肽酶抑制劑雙重作用，腦啡肽酶抑制劑可升高利鈉肽、緩激肽和腎上腺髓質(zhì)素及其他內(nèi)源性血管活性肽的水平，對(duì)抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活導(dǎo)致的血管收縮、鈉潴留和心臟重構(gòu)，代表藥物是沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉。PARADIGM-HF試驗(yàn)顯示與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉使主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡和心力衰竭住院）風(fēng)險(xiǎn)降低20%，包括心臟性猝死減少20%[2]。據(jù)此，歐美先后將ARNI納入指南，我國(guó)新指南也指出對(duì)于紐約心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)、有癥狀的HFrEF患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進(jìn)一步減少心力衰竭的發(fā)病率及死亡率（I， B）。此后TRANSITION和PIONEER-HF研究進(jìn)一步驗(yàn)證了住院的急性失代償心力衰竭患者盡早啟動(dòng)ARNI治療的安全性和效果[3，4]。目前仍在進(jìn)行中的更多研究和日益廣泛的臨床應(yīng)用將幫助我們更好地回答ARNI的作用機(jī)制和適用人群。

SGLT2i增加葡萄糖和鈉經(jīng)尿液排泄，進(jìn)而降低血糖，最初是一種口服降糖藥，隨后其在心血管方面的獨(dú)特作用逐步被揭示—研究發(fā)現(xiàn)SGLT2i降低2型糖尿病患者心血管死亡和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)[5]，人們開始嘗試將SGLT2i用于無糖尿病的心血管疾病患者。DAPA-HF研究證實(shí)SGLT2i降低HFrEF患者心力衰竭惡化（住院或因心力衰竭緊急就診使用靜脈抗心力衰竭藥物）或心血管死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)26%[6]。此結(jié)果更促進(jìn)SGLT2i藥物角色的“轉(zhuǎn)變”和相關(guān)領(lǐng)域研究，相信SGLT2i在心力衰竭領(lǐng)域的定位將會(huì)是未來指南重點(diǎn)關(guān)注的問題之一。

神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑在HFrEF中廣泛應(yīng)用已數(shù)十載，但仍有很多問題有待明確，如LVEF恢復(fù)的心力衰竭患者如何調(diào)整藥物治療？適合我國(guó)人群的藥物目標(biāo)劑量是多少？既往臨床研究未納入的老年特別是高齡人群使用這些藥物的安全性和效果究竟如何？傳統(tǒng)治療藥物如洋地黃類藥物和利尿劑如何規(guī)范使用？由于部分研究的事后分析顯示無論是否伴有心力衰竭，啟動(dòng)地高辛治療與心房顫動(dòng)患者的死亡獨(dú)立相關(guān)[7]，2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭指南將洋地黃類藥物降為II b類推薦[8]?？紤]到我國(guó)不同地區(qū)醫(yī)療資源的差異和地高辛使用現(xiàn)狀，新指南維持了地高辛II a類推薦，剛剛發(fā)布的《洋地黃類藥物臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[9]有助于指導(dǎo)臨床規(guī)范使用此類藥物。

雖然被寄予厚望的藥物眾多，但至今仍未發(fā)現(xiàn)能真正改善HFpEF預(yù)后的藥物。今年剛剛公布的PARAGON-HF研究雖未能證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉降低HFpEF患者心血管死亡或心力衰竭入院復(fù)合終點(diǎn)（與纈沙坦相比），但降低心力衰竭住院，亞組分析顯示在平均LVEF較低（≤57%）及女性HFpEF患者中使用ARNI可帶來獲益[10]。這再次提醒我們，HFpEF患者高度異質(zhì)，針對(duì)不同的人群、不同的病理生理機(jī)制“對(duì)癥下藥”可能才帶來獲益。對(duì)HFpEF和HFmrEF發(fā)病機(jī)制和治療的探索仍會(huì)是心力衰竭領(lǐng)域熱點(diǎn)之一。

其他新藥或仍處于臨床試驗(yàn)階段的藥物還包括用于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病的氯苯唑酸（Tafamidis）、肌球蛋白激動(dòng)劑（Omecamtiv mecarbil）和白細(xì)胞介素-1b抑制劑卡納單抗（canakinumab）等。國(guó)內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域的研究數(shù)據(jù)還相對(duì)缺乏。

3器械或手術(shù)治療

目前廣泛應(yīng)用的心臟植入型電子器械主要包括心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）和植入式心臟復(fù)律除顫器（implantable cardioverter defibrillator），適用于HFrEF。既往CRT一般指雙心室起搏，新指南首次提出希氏束起搏可作為CRT的另一種方法，因理論上較雙心室起搏更符合生理狀態(tài)。當(dāng)然，作為一項(xiàng)仍處于起步階段的技術(shù)，尚需時(shí)日來證實(shí)其效果。我國(guó)心力衰竭器械治療面臨的問題是植入率遠(yuǎn)低于西方發(fā)達(dá)國(guó)家，China-HF研究顯示CRT植入的比例僅為0.3%[11]。改變這種局面需要廣大醫(yī)生遵循指南，明確適應(yīng)證，推廣相關(guān)技術(shù)，也需要醫(yī)保政策支持和患者觀點(diǎn)轉(zhuǎn)變。

心力衰竭器械治療手段日益豐富，包括心室輔助裝置、心肌收縮調(diào)節(jié)器、治療功能性二尖瓣反流的二尖瓣夾閉術(shù)（MitralClip）和治療HFpEF的房間隔造口分流裝置等。對(duì)心力衰竭合并疾病的治療，如心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)、家庭呼吸機(jī)治療睡眠呼吸暫停等對(duì)心力衰竭預(yù)后的影響也受到關(guān)注?；谝延械难芯拷Y(jié)果[12]，新指南建議對(duì)于存在心力衰竭和/或LVEF下降的心房顫動(dòng)患者，當(dāng)癥狀和/或心力衰竭與心房顫動(dòng)相關(guān)時(shí)，可選擇導(dǎo)管消融（Ⅱa， B）。這些新手段新技術(shù)的近期和遠(yuǎn)期治療效果有待驗(yàn)證，我們也期待這個(gè)領(lǐng)域有更多的中國(guó)制造和中國(guó)原創(chuàng)。

4長(zhǎng)期規(guī)范化管理

大量研究已經(jīng)證實(shí)遵循指南開展治療，改善預(yù)后藥物的使用劑量達(dá)到目標(biāo)劑量或能夠耐受的最大劑量，才能真正給患者帶來最大獲益，各國(guó)先后推出了促進(jìn)指南實(shí)施的項(xiàng)目。長(zhǎng)期以來，我國(guó)心力衰竭診療規(guī)范化程度不夠，藥物達(dá)標(biāo)率低，不同地區(qū)治療水平差異大，還存在重治輕防問題。2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心力衰竭學(xué)組與中國(guó)心血管疾病健康聯(lián)盟啟動(dòng)了中國(guó)心力衰竭規(guī)范化管理中心建設(shè)和認(rèn)證項(xiàng)目，制定了《中國(guó)心力衰竭規(guī)范化管理中心認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)》和《中國(guó)基層心力衰竭中心認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)》，目的是通過心力衰竭中心認(rèn)證和相關(guān)培訓(xùn)，實(shí)現(xiàn)心力衰竭診療的“同質(zhì)化”、“規(guī)范化”和“長(zhǎng)期化”，切實(shí)提高我國(guó)心力衰竭防治整體水平，進(jìn)而降低心力衰竭住院率和死亡率。項(xiàng)目得到了全國(guó)各地?cái)?shù)百家醫(yī)院的積極響應(yīng)，先后有一百多家醫(yī)院通過心力衰竭中心認(rèn)證，并成立了17個(gè)省級(jí)聯(lián)盟，有力地促進(jìn)了心力衰竭規(guī)范化診療。未來的工作重點(diǎn)一方面是通過定期培訓(xùn)、加強(qiáng)質(zhì)量控制等手段，充分發(fā)揮認(rèn)證中心的示范帶動(dòng)作用，真正實(shí)現(xiàn)管理“規(guī)范化”;另一方面是通過推廣市級(jí)心力衰竭中心聯(lián)盟的建設(shè)，增強(qiáng)區(qū)域醫(yī)療機(jī)構(gòu)的聯(lián)系和協(xié)作，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)不同地區(qū)不同層級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)心力衰竭診療的“同質(zhì)化”。

心力衰竭患者面臨的另一問題是“上級(jí)醫(yī)院不愿管、下級(jí)醫(yī)院不敢管”，看病難，住院難，缺乏隨訪管理。扭轉(zhuǎn)這種局面的有效方案是建立符合國(guó)情的分級(jí)防控和雙向轉(zhuǎn)診模式：上級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)急危重癥和新發(fā)病例的診治，制定規(guī)范的穩(wěn)定期治療方案;基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)慢性穩(wěn)定期心力衰竭患者和高?；颊咴缙诤Y查;各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)充分發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)心力衰竭管理從前臨床階段到臨床階段、從急性期到慢性期再到終末期的“無縫銜接”。心力衰竭中心項(xiàng)目建設(shè)的另一個(gè)重要任務(wù)就是推動(dòng)各地各級(jí)醫(yī)院積極協(xié)作，實(shí)現(xiàn)分級(jí)診療、綜合防治。令人鼓舞的是，2019年5月國(guó)家衛(wèi)生健康委和國(guó)家中醫(yī)藥管理局共同組織制定、印發(fā)了《心力衰竭分級(jí)診療技術(shù)方案》[13]，從國(guó)家層面明確了不同級(jí)別醫(yī)院的定位和工作重點(diǎn)，明確了分級(jí)診療的路徑和轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，這必將引導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)落實(shí)功能定位，實(shí)現(xiàn)“基層首診、雙向轉(zhuǎn)診、上下聯(lián)動(dòng)、急慢分治”，為患者提供連續(xù)性診療服務(wù)，改善心力衰竭患者預(yù)后，減輕家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。技術(shù)方案的落地需要政府和學(xué)會(huì)大力支持，更需要各級(jí)醫(yī)院和廣大醫(yī)務(wù)工作者積極參與，未來還有很長(zhǎng)的路要走。

總之，新指南對(duì)心力衰竭分類、診斷、預(yù)防、治療和管理等均作了全面闡述和清晰推薦，重點(diǎn)內(nèi)容用流程圖的形式進(jìn)行呈現(xiàn)，以增強(qiáng)指南的可執(zhí)行性?；颊叩膶?shí)際情況往往復(fù)雜多變，臨床醫(yī)生要全面評(píng)估，多學(xué)科綜合干預(yù)，選擇最優(yōu)化的治療策略。推廣以指南為導(dǎo)向的規(guī)范治療和建立健全分級(jí)診療制度，方能為心力衰竭患者提供長(zhǎng)期、有效、可靠的醫(yī)療保障。

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（收稿日期：2019-12-05）

（本文編輯：鄭海農(nóng)）