甘油三酯與心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)

王巧鳳 綜述，周曉芳 審校

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 610634;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院干部科，四川 成都 610072)

血脂異常是心血管疾病重要的危險(xiǎn)因素之一。甘油三酯(TG)升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)降低是構(gòu)成心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的主要血脂異常表型［1］。Meta分析表明，TG升高可分別使男、女性的心血管危險(xiǎn)性增加30%和75%，校正其他危險(xiǎn)因子后，權(quán)重雖然降低，但仍具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，降低TG水平可能減少心血管疾病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)［2］，提高其臨床獲益。

1 心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的概念及證據(jù)

2012年發(fā)布的《甘油三酯增高的血脂異常防治中國專家共識(shí)》［2］將廣義的心血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)定義為目前循證為指導(dǎo)的治療(包括治療確立的危險(xiǎn)因素如不健康生活方式、血脂異常、高血壓、高血糖和肥胖，以及新的危險(xiǎn)因素)后，仍然發(fā)生的大血管、微血管事件風(fēng)險(xiǎn)。狹義的心血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)是指目前循證為指導(dǎo)的治療后，仍然發(fā)生的與血脂異常相關(guān)的大血管、微血管事件風(fēng)險(xiǎn)。本文著重討論的是后者，即血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)。存在血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的這類患者血脂異常主要表現(xiàn)為:TG升高及HDL－C水平較低，目前的治療手段未能解決這些問題［3］。其中，大血管風(fēng)險(xiǎn)主要指心肌梗死(MI)、腦卒中及心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，而微血管風(fēng)險(xiǎn)即糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病周圍神經(jīng)病變等風(fēng)險(xiǎn)。

CCT研究顯示，每降低1 mmol/L的 LDL－C，可減少23%的主要冠狀動(dòng)脈事件(包括26%心肌梗死、24%冠脈血運(yùn)重建、17%腦卒中)，但仍有77%的心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)［4］;TNT研究表明，在LDL－C水平較低(＜1.8 mmol/L或 70 mg/dL)的患者中，HDL－C水平最高組(＞55 mg/dL)與 HDL－C水平最低組(＜37 mg/dL)相比，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低39%［5］。

2 TG與心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)

2.1 高TG與大血管風(fēng)險(xiǎn) 升高的TG可通過脂質(zhì)交換改變LDL－C和HDL－C的組成及代謝，引起HDL－C降低、小而密脂蛋白膽固醇LDL(sLDL)升高，從而共同促成動(dòng)脈粥樣硬化(AS)。高TG血癥及脂質(zhì)交換的結(jié)果，還可生成富含膽固醇酯的殘粒，其中，富含TG的極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL)顆?？身樞蛐缘匾鹧軆?nèi)皮功能障礙和過氧化，其水平與纖溶酶原激活物抑制劑－1(PAI－1)活性呈正相關(guān)，而后者又與MI等大血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

TG水平已被證實(shí)是健康人和冠狀動(dòng)脈疾病患者心血管事件及ACS后死亡率的重要預(yù)測(cè)因子。PROVE IT－TIMI22研究發(fā)現(xiàn)，即使在他汀治療有效降低LDL－C(＜1.8 mmol/L)后，高 TG(≥2.26 mmol/L)的患者發(fā)生MI、ACS以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)較之于低 TG(＜ 2.26 mmol/L)者仍升高56%［6］。但Chien等認(rèn)為TG水平較高的患者心血管事件后的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較低(TG在82～132.9 mg/dL的校正后相對(duì)危險(xiǎn)度為0.38，TG≥133 mg/dL時(shí)的校正后相對(duì)危險(xiǎn)度為0.14)［7］。有前瞻性隊(duì)列研究表明，升高的血漿TG水平與心血管事件的復(fù)發(fā)相關(guān)，尤其是冠狀動(dòng)脈疾病患者［8］。降低TG水平可降低心血管事件的發(fā)生率，提高ACS及穩(wěn)定性心血管疾病患者的臨床獲益。至于空腹和餐后TG哪一項(xiàng)對(duì)大血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)更加可靠，存在以下不同觀點(diǎn):有研究認(rèn)為空腹高甘油三酯血癥是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子;也有研究認(rèn)為餐后TG較空腹TG水平具有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)冠脈事件危險(xiǎn)的循證證據(jù)。還有前瞻性臨床研究表明，空腹TG水平升高和HDL－C/TG比值降低與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［9］。但目前臨床上較常用的仍是空腹TG水平，且《甘油三酯增高的血脂異常防治中國專家共識(shí)》以及《高甘油三酯血癥的評(píng)估和治療臨床實(shí)踐指南》［10］也建議將空腹TG水平作為診斷高TG血癥的標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 高TG與微血管風(fēng)險(xiǎn) 高TG血癥是2型糖尿病、代謝綜合征患者常見的血脂異常。研究表明，TG升高是增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，且視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度與TG水平呈正相關(guān)，基線TG水平的高低與黃斑病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也呈正相關(guān)［11］。UKPDS研究顯示，高 TG與2型糖尿病患者的腎臟病變(微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的發(fā)生)獨(dú)立相關(guān)(P ＜ 0.0001)［12］。還有研究發(fā)現(xiàn)，65歲以下高TG(≥200 mg/dL)的CKD 3期及4期患者的死亡率較對(duì)照組升高38%，而65歲以上患者死亡風(fēng)險(xiǎn)并未增加［13］。

研究表明，高TG與腓腸神經(jīng)髓磷脂纖維密度損耗獨(dú)立相關(guān)，可作為糖尿病神經(jīng)病變進(jìn)展的標(biāo)志［14］。一項(xiàng)隨訪了10年的臨床觀察性研究［15］表明，高TG血癥是糖尿病患者下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)因子，但至于是否有效管理TG就可以降低截肢風(fēng)險(xiǎn)仍有待臨床進(jìn)一步研究。

3 心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的防治策略

3.1 生活方式干預(yù) 2011年6月AHA發(fā)表聲明［16］指出:僅采取飲食和生活方式干預(yù)，足以使高TG血癥患者TG水平下降。強(qiáng)化生活方式干預(yù)至少可使高TG血癥患者TG水平降低50%，可有效預(yù)防中老年男性68%的冠狀動(dòng)脈事件［17］。合理飲食可改善血脂代謝，即使對(duì)于不減重的肥胖者也仍然有益。地中海式飲食(包括蔬菜、水果、魚、谷物、不飽和脂肪類及限制性消費(fèi)紅肉等)已被證實(shí)可改善血脂異常［18］。降低碳水化合物攝入的熱量(降低糖和果糖的攝入)，同時(shí)增加多不飽和脂肪酸的攝入，可降低TG水平10%～20%。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，橄欖油含有其他植物素，可改善心血管疾病危險(xiǎn)因子。菜籽油含有α亞麻酸和omega－3脂肪酸，可預(yù)防冠心病及其他心血管事件的發(fā)生。在飲食干預(yù)的同時(shí)，增加至少中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)(如快走)，每周至少150分鐘，可降低TG水平20%～30%。研究表明，通過運(yùn)動(dòng)使體重減輕5%以上與TG及脂肪素的減少(包括血漿脂聯(lián)素的增多和抵抗素的減少)相關(guān)，體重下降5%～10%，可使甘油三酯水平下降20%。此外，為預(yù)防高TG患者胰腺炎的發(fā)生，長鏈Omega－3脂肪酸已被批準(zhǔn)加入TG＞5.5 mmol/L者的飲食中。而對(duì)于TG＞500 mg/dL者還應(yīng)戒煙限酒。

3.2 藥物干預(yù)

3.2.1 他汀類藥物 他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑，可以使LDL－C降低30%～40%，TG降低10%～20%，HDL－C升高4%～8%。TNT研究顯示，平均隨訪5年后，阿托伐他汀(80 mg/d)組與對(duì)照組相比較，首次心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少19%，后續(xù)第2～5次心血管事件風(fēng)險(xiǎn)分別減少21%、24%、28%和29%，并使冠心病合并糖尿病、輕中度慢性腎臟疾病患者的主要心血管事件減少35%。CARDS研究顯示，阿托伐他汀(10 mg/d)可減少2型糖尿病患者包括卒中在內(nèi)的血管事件的發(fā)生。Ridker等在平均隨訪1.9年后發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀20 mg/d能顯著減少心血管疾病的發(fā)生率和死亡率，降低患或未患代謝綜合征人群的主要終點(diǎn)事件(心肌梗死、卒中、動(dòng)脈血運(yùn)重建、不穩(wěn)定性心絞痛的住院治療率、心血管死亡)風(fēng)險(xiǎn)［19］。希臘的回顧性隊(duì)列分析［20］也顯示，冠狀動(dòng)脈疾病、2型糖尿病及代謝綜合征患者在應(yīng)用他汀治療后的臨床獲益明顯大于未患2型糖尿病及代謝綜合征者，且隨訪3年后，治療組總死亡率及心血管事件較未治療組減少近1/2。充分證明他汀類藥物在降低大血管及微血管風(fēng)險(xiǎn)方面的重要作用。

3.2.2 貝特類藥物 貝特類藥物是過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR－a)激動(dòng)劑，通過激活PPAR－a，促進(jìn)TG和VLDL的分解以及膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特可顯著降低餐后TG和富含TG的脂蛋白殘粒水平45%～70%［21］。

研究證實(shí)，貝特類藥物可有效降低大血管風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)包括45058例患者的Meta分析［22］顯示，在接受貝特類藥物治療的患者中，基線TG水平越高者冠心病風(fēng)險(xiǎn)的減少程度越大(TG每降低1 mmol/L，風(fēng)險(xiǎn)比變化0.95)。FIELD研究［23］結(jié)果顯示，隨訪5年后，非諾貝特治療組中高TG者的心血管風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組降低12%。對(duì)TG ＞20 mg/dL的患者，非諾貝特可降低其24%的非致死性MI風(fēng)險(xiǎn)(P=0.01)。

在微血管風(fēng)險(xiǎn)方面，ACCORD研究顯示，非諾貝特可減少2型糖尿病患者的微量蛋白尿(P=0.01)及大量蛋白尿(P=0.03)［24］。但是，在 FIELD 研究的赫爾辛基隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，非諾貝特對(duì)尿微量白蛋白與肌酐比值沒有影響［25］。FIELD亞組研究證實(shí)，對(duì)于初始無視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者，非諾貝特能降低其79%的激光治療事件(P=0.1004)和34%的視網(wǎng)膜顯著病變風(fēng)險(xiǎn)(P=0.1022);而對(duì)于已接受激光治療的患者，非諾貝特能降低其31%的黃斑病變(P=0.002)和30%的增殖性視網(wǎng)膜病變的首次激光治療事件(P=0.015)。另外，非諾貝特還可減少47%的與微血管疾病相關(guān)的截肢風(fēng)險(xiǎn)(P=0.1025)及38%的非創(chuàng)傷性截肢風(fēng)險(xiǎn)(P=0.1011)。

3.2.3 煙酸 煙酸屬于B族維生素，可能通過抑制脂肪組織的脂解，減少肝臟VLDL的合成和分泌發(fā)揮降脂作用，常規(guī)劑量下，能使TG降低20%～50%，HDL －C 增加 15%～35%［26］。

煙酸有抗AS作用，可改善血管內(nèi)皮功能，減少炎癥反應(yīng)，增加血小板穩(wěn)定性，減少血栓形成，從而有效減少心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生［27］CDP研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，單用煙酸(3 g/d)6～7年可降低非致死性心梗風(fēng)險(xiǎn)27%(P ＜0.005)，15年內(nèi)(包括治療結(jié)束后9年)降低總病死率11%(P=0.0004)［28］。ARBITER6 – HALTS研究結(jié)果顯示，煙酸較依折麥布更能有效降低頸動(dòng)脈內(nèi)－中膜厚度(CIMT)，從而減少心血管疾病的發(fā)生［29］。

3.2.4 Omega－3脂肪酸 Omega－3脂肪酸是多不飽和脂肪酸類(PUFA)，包括20－碳五烯酸(EPA)和22－碳六烯酸(DHA)，主要通過調(diào)節(jié)VLDL和乳糜微粒的代謝來降低TG及致AS的其它脂蛋白水平。其降脂效果與使用劑量及患者的基礎(chǔ)TG水平有關(guān)，對(duì)TG正常者無降脂作用，對(duì)TG ＞2.26 mmol/L者應(yīng)用Omega－3脂肪酸(4 g/d)可使TG降低30%［30］研究表明，250 mg/d的 DHA 和/或EPA可減少36%的冠脈死亡風(fēng)險(xiǎn)［31］。EPA聯(lián)合DHA(約1 g/d)在不明顯降低TG水平的條件下可降低20%～30%的心血管死亡率。二者聯(lián)合(＞3 g/d)可顯著降低TG水平。更大劑量(＞3.4 g/d)聯(lián)用8周可顯著降低成年高TG血癥患者的TG水平(較安慰劑組降低27%，P=0.002)，但是對(duì)改善內(nèi)皮及抗炎功能無效［32］。日本的包括18645例高脂血癥患者的EPA脂質(zhì)干預(yù)性研究(JELIS)顯示，PUFA對(duì)預(yù)防冠心病有效，在平均隨訪4.6年后，EPA組的主要終點(diǎn)事件(突發(fā)性心血管死亡、致命或非致命性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、冠脈支架植入術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù))相對(duì)減少19%［33］。另有研究表明，Omega－3脂肪酸具有抗炎、抗心律失常及改善血管內(nèi)皮功能的作用，并可改善糖尿病周圍神經(jīng)病變。歐洲已將Omega－3脂肪酸作為MI二級(jí)預(yù)防的處方用藥。

3.2.5 其他藥物 膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑、微粒體轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、魚油、PPARγ激動(dòng)劑、內(nèi)源性大麻1型受體阻滯劑等都能顯著降低TG，但分別會(huì)導(dǎo)致心血管事件和神經(jīng)、精神不良反應(yīng)的增加而未被廣泛應(yīng)用于臨床。

3.3 與他汀類藥物聯(lián)合 近年來，指南越來越主張將其他降脂藥物與他汀聯(lián)合使用，優(yōu)化臨床血脂管理策略，降低心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)。

3.3.1 他汀類聯(lián)合貝特類 ACCORD研究顯示，對(duì)于接受他汀治療后TG＞2.3 mmol/L的患者即可聯(lián)合非諾貝特。聯(lián)合非諾貝特治療的患者TG水平(從基線)平均下降22%(而單用他汀類藥物組平均下降8.7%)，心血管復(fù)合終點(diǎn)事件(非致死性心梗和非致死性腦卒中、心血管死亡)減少31%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低4.9%［24］。值得注意的是，他汀聯(lián)合吉非羅齊可導(dǎo)致橫紋肌溶解。但在FIELD研究中，接受非諾貝特和他汀治療的890例患者均未出現(xiàn)橫紋肌溶解。參與ACCORD研究的所有患者中，二者聯(lián)用的肌病發(fā)生率較單用他汀未見增加［24］。也有研究顯示，長期聯(lián)用他汀與貝特治療家族性混合性高脂血癥的安全性與單用二者之一相似。雖然如此，目前二者聯(lián)合仍較少應(yīng)用于臨床。

3.3.2 他汀類聯(lián)合煙酸 臨床試驗(yàn)表明，他汀聯(lián)用煙酸可以優(yōu)化降脂，使TG降低至1.7 mmol/L以下，且二者聯(lián)用未增加皮膚潮紅、肌病、肝功能損害等不良反應(yīng)［34］。二者聯(lián)用可延緩心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)患者AS的進(jìn)程，但未減少臨床終點(diǎn)事件。SEACOAST I研究［35］表明，他汀類和煙酸聯(lián)用對(duì)TG水平的改善作用較單用他汀增強(qiáng)30%，且在安全劑量下，這種作用隨著煙酸用量的增大而增強(qiáng)。SEACOAS T II結(jié)果顯示，緩釋煙酸2 g與辛伐他汀40 mg聯(lián)用較辛伐他汀80 mg單用治療可使TG進(jìn)一步下降32%。但近期的臨床對(duì)照研究AIM－HIGH因煙酸與他汀聯(lián)合后并未減少主要心血管事件而被提前18 個(gè)月終止［36］。

3.3.3 他汀類聯(lián)合Omega－3脂肪酸 有研究表明，他汀聯(lián)合Omega－3脂肪酸可有效管理血脂紊亂，且肌病等風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)增加。但是，AFORRD研究證實(shí)二者聯(lián)合并未能降低糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)［37］，且近期的試驗(yàn)結(jié)果顯示二者聯(lián)合后并未更大限度減少心血管事件［38～40］。

3.3.4 他汀聯(lián)合依折麥布 研究證實(shí)，他汀聯(lián)合依折麥布較單用他汀可更好的降低2型糖尿病或代謝綜合征患者的TG水平［41］。ENHANCE試驗(yàn)是國際上第一個(gè)依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療家族性高膽固醇血癥，并加速動(dòng)脈粥樣硬化消退的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)結(jié)果與上述結(jié)論一致。依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療大動(dòng)脈狹窄(SEAS)及慢性腎病(SHARP)的試驗(yàn)也均得到心血管終點(diǎn)事件較對(duì)照組減少的結(jié)果。

4 展望

TG增高的血脂異常與心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。然而，臨床實(shí)踐中仍存在許多問題:TG水平與心血管全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間仍存在爭(zhēng)議;有人認(rèn)為藥物降低TG水平未被證實(shí)可以有效預(yù)防血管事件［24］;目前的指南中，即使將TG＜1.7 mmol/L視為正常值，卻始終未將 TG確定為治療靶點(diǎn)［42］;臨床用藥的安全性及各藥物間相互作用有待進(jìn)一步研究，更多的新藥有待開發(fā)利用。相信在未來更多的臨床試驗(yàn)的支持下，TG與心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系會(huì)更加明確，心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)會(huì)通過血脂的優(yōu)化管理而逐漸減少。

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