兒童腦型腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良中醫(yī)臨床辨治經(jīng)驗

常琳琳，米 雪，都修波，鄭 宏，馬丙祥

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)2017級碩士研究生，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，河南 鄭州 450000)

腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(adrenoleukodystrophy，ALD)是一種由ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子亞家族D成員1(ABCD 1)基因突變造成的神經(jīng)退行性疾病，呈X-連鎖隱性遺傳[1-2]。臨床以腦內(nèi)進行性炎性脫髓鞘，腎上腺功能不全，組織和體液中極長鏈脂肪酸(VLCFA)的異常積累，以及各種神經(jīng)認知和行為異常為主要表現(xiàn)[3]。本病發(fā)病率低，90%以上是男性，極少數(shù)為女性雜合子[4]。根據(jù)起病年齡、受累部位、進展速度等，將其分為：兒童腦型、腎上腺脊髓神經(jīng)病型、青少年腦型、成人腦型、單純Addison病、無癥狀型?，F(xiàn)將結(jié)合臨床案例從中醫(yī)學(xué)的病機及治則分析兒童腦型腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。

1 病 機

依據(jù)本病的臨床特點及表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“痿證”“痿痹”“癲狂”“健忘”等范疇，病機特點是本虛標實，脾腎虧虛為本；風(fēng)、火、痰、瘀交結(jié)為標。腎為先天之本，藏精、主骨、生髓，精髓上注于腦；腦為髓海，元神之府，總眾神。故腎精充足，髓海得養(yǎng)，則腦發(fā)育健全，思維敏捷，筋骨強健有力，活動正常；腎精不足，髓海失充，神機失用則表現(xiàn)為記憶力減退、認知缺陷、肢體乏力、步態(tài)不穩(wěn)，甚至耳閉目盲、肢體痿廢不用等病變。《靈樞·海論》記載：“腦為髓之?！韬Ｓ杏?，則輕勁多力，自過其度。髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛眩冒，目無所見，懈怠安臥?！蹦I精稟受于父母，有賴于后天水谷精微之充養(yǎng)才能日漸充盛，因此腦髓失充離不開脾之運化。《醫(yī)林改錯》曰：“靈機記性在腦者，因飲食生氣血……精汁之清者，化而為髓，由脊骨上行入腦，名曰腦髓?！笨梢娪洃浟p退是由脾虛運化失職，精微難以充養(yǎng)腦髓所致。脾、腎兩臟生理上相互依存，腎精的充養(yǎng)有賴于脾的健運，脾氣的運化也需借腎陽的溫煦；病理上又相互影響，故本病以脾腎虧虛為本。

隨著疾病的進展，后期以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，可表現(xiàn)為癲癇、精神行為異常等。脾腎虛弱，氣血生化不足，津液耗傷，日久則肝木失養(yǎng)，肝風(fēng)內(nèi)動，發(fā)為癲癇?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩疲骸爸T躁狂越，皆屬于火?！比站糜舳?，煎熬血脈，則腦絡(luò)失潤，血脈瘀滯，血不利則為水，水停日久則為痰，故病久不愈則痰瘀內(nèi)生。兩者交結(jié)，蒙蔽神機，表現(xiàn)為或精神亢奮，狂躁不安，或沉默癡呆，語無倫次，甚至嗜睡、昏睡，危及生命?！夺t(yī)林改錯·癲狂夢醒湯》云：“癲狂……乃氣血凝滯腦氣?！惫时静∫燥L(fēng)、火、痰、瘀為標。

2 治療原則

治療當以補腎健脾、填精益髓、豁痰開竅為主。采用熟地黃、山藥、酒山萸肉、牡丹皮、茯苓、澤瀉、黃精、牛膝、杜仲、菟絲子、枸杞子、石菖蒲、遠志組成基本方臨證辨證加減治療。方以六味地黃丸為基礎(chǔ)方滋陰補腎，黃精、牛膝、杜仲強筋骨；菟絲子、枸杞子補腎益精，養(yǎng)血明目；石菖蒲、遠志開竅豁痰，醒神益智。若肝風(fēng)內(nèi)動為主，則加天麻、鉤藤、地龍平肝息風(fēng)，舒筋止顫；痰阻清竅為主，則加半夏、竹茹祛痰除煩；髓海不足為主，則加龜板填精益髓；氣血虧虛為主，則加當歸、白芍、黃芪益氣養(yǎng)血，濡養(yǎng)筋脈；陽氣虛衰為主，則加肉蓯蓉、肉桂溫腎助陽，溫煦筋脈。

3 病案舉例

患兒，男，7歲，2017年11月10日初診。主訴：下肢無力，言語不清2個月余?，F(xiàn)癥見：下肢無力，右側(cè)為主，走路不穩(wěn)，易跌倒，言語不清、視力下降。舌體胖大，舌質(zhì)淡白，苔白厚，脈弱。體格檢查示：神志清，精神一般，遠、近記憶力減退，計算力、理解力下降，反應(yīng)遲鈍，吐字不清，周身無色素沉著，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，粗側(cè)雙眼視力差。心肺腹部檢查未見異常，右側(cè)下肢肌力四級，股角80 °，腘角130 °，足背屈角80 °，踝關(guān)節(jié)抵抗，巴氏征(-)，踝陣攣(-)，腦膜刺激征(-)。既往無特殊病史，無過敏史，家族中無類似疾病史。該患者系G1P1,足月，因雙頂徑大行剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.2 kg，生后有缺氧，住ICU治療1周，診斷為缺血缺氧性腦病，高膽紅素血癥，照藍光后黃疸消褪；母孕期無明顯不適；患兒翻身、坐、爬等大運動較同齡兒童稍晚，1歲4月齡可獨走，跑步時平衡欠佳，語言欠清晰，言語功能有倒退現(xiàn)象。近2個月，患兒視力下降，寫字越寫越大。輔助檢查示：血常規(guī)、肝功能、腎功能、血氨、血乳酸等未見異常。2017年10月9日查顱腦MRI(圖1)：雙側(cè)頂枕葉腦白質(zhì)內(nèi)、基底節(jié)區(qū)及雙側(cè)側(cè)腦室旁可見長T1、長T2信號，F(xiàn)LAIR像呈高信號，考慮腦白質(zhì)病變。2017年11月7日，查基因序列分析發(fā)現(xiàn)(圖2)：患兒ABCD1基因(NM-000033.3)c.623-624delTG突變。

圖1 顱腦MRI圖像 圖2 基因序列

西醫(yī)診斷：腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(兒童腦型)。中醫(yī)診斷：痿證，證屬脾腎虧虛，髓海失充。治宜補腎健脾，填精益髓，豁痰開竅。給予中藥湯劑口服，藥物組成：熟地黃20 g，山藥10 g，酒山萸肉6 g，枸杞子10 g，菊花6 g，牡丹皮6 g，茯苓10 g，澤瀉10 g，菟絲子10 g，牛膝10 g，黃精10 g，谷精草10 g，石菖蒲6 g，遠志6 g，杜仲10 g，竹茹6 g，法半夏 6 g。14劑，1 d 1劑，分早晚2次服用。囑患兒食用油更換為長鏈脂肪酸含量較少的橄欖油，并注意每日給患兒進行按摩，以防肌肉萎縮。2017年12月12日二診：患兒夜間易煩躁，不耐刺激，視力減退，行走不穩(wěn)，記憶力下降，語言及聽力下降，反應(yīng)力差，小便正常，大便稀溏，舌脈同前，治法不變。于上方中加鹿角膠1 g，龜甲膠1 g，繼服14劑，1 d 1劑，分早晚2次服用。2017年12月26日三診：患兒夜間睡眠質(zhì)量較前改善，納食有增，煩躁不安情緒稍安穩(wěn)，雙下肢肌肉萎縮亦有改善，行走不穩(wěn)，記憶力下降，語言及聽力下降，反應(yīng)力差，小便正常，大便稀溏，舌脈同前，治法不變。于上方中加酸棗仁20 g，麥冬12 g，炒麥芽15g。繼服14劑，1 d 1劑，分早晚2次服用。后患兒規(guī)律復(fù)診，2018年2月26日復(fù)查顱腦MRI(圖3)：雙側(cè)頂枕顳葉腦白質(zhì)、胼胝體、丘腦、基底節(jié)區(qū)、內(nèi)及雙側(cè)側(cè)腦室旁可見長T1、長T2信號，F(xiàn)LAIR像呈高信號。對比之前(2017-10-09)結(jié)果可知，患兒顱內(nèi)脫髓鞘病灶向前發(fā)展。

2018年3月17日，患兒未再復(fù)診，電話隨訪了解到，患兒已不能行走，家長表示后期有間斷在服用上方治療，患兒煩躁情緒及夜間睡眠質(zhì)量較前有好轉(zhuǎn)，納食尚可。2019年7月23日復(fù)診，癥見：身體消瘦，聽力視力消失，行走不能，情緒煩躁，近1個月來每日均出現(xiàn)抽搐發(fā)作2～3次，持續(xù)時間2～3 min?？紤]到患兒喂藥困難，未予中藥，給予左乙拉西坦片(由比利時制藥有限公司分包裝，國藥準字 H20091019，0.25 g/片)，0.15 g/次，1 d 2次，以控制癲癇發(fā)作。

圖3 顱腦MRI圖像

4 討 論

兒童腦型腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良是臨床常見的、進展速度快且死亡率高的疾病，一般隱性起病，發(fā)病早期可出現(xiàn)視力下降、注意力不集中及學(xué)習(xí)能力下降等，常被誤診為注意缺陷多動障礙。隨著大腦進行性脫髓鞘的改變，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀更加明顯，可表現(xiàn)為進行性的運動功能倒退、認知功能減退、視力及聽力障礙、肢體無力、小腦共濟失調(diào)或癲癇發(fā)作等，嚴重者可失去理解語言的能力，最終癱瘓在床、失明、發(fā)聲不能。該病通常于出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后2～4年內(nèi)死亡或呈植物人狀態(tài)。

診斷主要依靠病史、臨床癥狀、生化特異性改變、MRI特異性改變及基因檢測作為依據(jù)。新生兒篩查：26∶0溶血磷脂酰膽堿(LysoPC)是新生兒X-ALD篩查的敏感生物標志物[5]。生化改變：極長鏈脂肪酸蓄積，特別是C26∶0和C24∶0增加[4]。影像學(xué)改變：腦白質(zhì)對稱性長T1、長T2信號，可累及胼胝體和腦干；病變由后向前發(fā)展逐一累及枕頂顳額葉；增強后病灶周圍區(qū)域強化，呈脫髓鞘樣改變，典型征象“蝴蝶”狀。MRI表現(xiàn)在一定程度上優(yōu)于臨床表現(xiàn)，在ALD的早期發(fā)現(xiàn)及診斷方面具有重要指導(dǎo)價值[6]?；驒z測：通過分析ABCD1基因的基因組區(qū)域(包含位于Xq28染色體位置的十個外顯子，約20 kb)進行檢測。ALD女性發(fā)病率高于男性，無明顯種族差異[7]。目前已發(fā)現(xiàn)有超過1 300種突變類型，ABCD1基因存在于Xq28染色體上，包括10個外顯子和9個內(nèi)顯子。

本病尚無特異性治療方法,整體預(yù)后較差。造血干細胞移植是早期腦型ALD最有效的，也是唯一能提高存活率和穩(wěn)定神經(jīng)癥狀的治療方法；但其進展期約為12～18個月，故需盡早診斷、早治療[8]。筆者認為：對于已失去最佳治療時機的患兒來說，提高有限時間生活質(zhì)量是治療的關(guān)鍵。本病雖然病因復(fù)雜，表現(xiàn)多樣，但中醫(yī)學(xué)病機以脾腎虧虛為本，風(fēng)、火、痰、瘀為標，治療當以補腎健脾，填精益髓，豁痰開竅為主。