阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叻蝿?dòng)脈僵硬度的評(píng)價(jià)及其與低氧的關(guān)系

馬晨瑤 陳 琪 盧 迷 占小俊 吳 嬋 吳 昊 劉 虎 肖 磊 房 芳

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)作為一種常見(jiàn)的睡眠障礙性疾病，是由于睡眠中反復(fù)發(fā)生上氣道塌陷所致[1]。OSA在成年人中的發(fā)生率為9%～38%(18歲以上)，與多種心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[2]，其中OSA合并肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension, PH)的發(fā)生率高達(dá)17%～53%[3-4]。然而，由于右心室(right ventricular, RV)解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，RV功能和PH的評(píng)價(jià)方法有限，肺動(dòng)脈壓力只能通過(guò)右心導(dǎo)管進(jìn)行可靠的測(cè)量，因此對(duì)OSA患者右心系統(tǒng)損傷的研究尚不多見(jiàn)。早期檢測(cè)肺動(dòng)脈和RV功能的損傷是非常重要的，以在心功能惡化之前開(kāi)始早期的最佳治療。肺動(dòng)脈僵硬度(pulmonary artery stiffness, PAS)是一個(gè)較新的超聲心動(dòng)圖參數(shù)，已被報(bào)道用于早期評(píng)價(jià)肺血管床功能[5]。研究發(fā)現(xiàn)肺血管的改變是由于低氧性血管收縮和血管重構(gòu)所致[6]，這種改變發(fā)生在PH的早期。彈性和膠原纖維是動(dòng)脈壁的重要組成部分，決定了主肺動(dòng)脈的擴(kuò)張性[4,7]，而動(dòng)脈僵硬度的增加意味著動(dòng)脈彈性性能的惡化。以往的研究表明，肺動(dòng)脈擴(kuò)張性與肺動(dòng)脈壓有關(guān)，彈性參數(shù)或PAS可作為測(cè)定肺動(dòng)脈壓力的依據(jù)[5, 8]。在本研究中，我們旨在評(píng)估慢性間歇性低氧對(duì)PAS和RV功能的影響，并且探究PAS增加的相關(guān)影響因素，以便及時(shí)對(duì)OSA進(jìn)行干預(yù)。

資料與方法

1.研究對(duì)象 本研究連續(xù)納入了2017年4月至2018年12月，在睡眠中心接受夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(polysomnography, PSG)的患者。在排除肺部疾病和主要心血管疾病后，按夜間最低脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation, SpO2)分為三組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①LVEF≥50%；②未接受過(guò)睡眠疾病相關(guān)治療；③>18歲的成年人。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①所有肺部疾?。虎谛牧λソ?；③冠心病及既往心肌梗死；④心律失常；⑤中重度瓣膜?。虎拊l(fā)性心肌?。虎叻逝值屯饩C合征。本研究注冊(cè)于中國(guó)臨床試驗(yàn)登記處(http://chictr.org.cn:clinical試驗(yàn)號(hào)：ChiCTR-Roc-17011027)，并經(jīng)過(guò)安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

2.儀器與方法 (1)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)：夜間PSG(Compumedics，Grael，Australia)在睡眠技術(shù)人員的監(jiān)測(cè)下進(jìn)行，通過(guò)電感容積描記技術(shù)記錄腦電圖、眼電圖、下頦肌電圖、雙側(cè)脛骨前肌電圖、心電圖、胸腹壁運(yùn)動(dòng)，口腔和鼻腔氣流(熱敏和壓力可以同時(shí)監(jiān)測(cè))，手指脈搏血氧飽和度和鼾聲。呼吸暫停是指氣流完全停止持續(xù)時(shí)間≥10 s。低通氣是指氣流減少≥30%持續(xù)10 s，同時(shí)伴有≥3%的血氧下降或覺(jué)醒。呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index, AHI)是指平均每小時(shí)睡眠呼吸暫停和低通氣次數(shù)。根據(jù)美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(American academy of sleep medicine, AASM)指南[9]，將患者分為輕到中度低氧(SpO2在80%～90%之間)和重度低氧(SpO2<80%)。

(2)二維超聲心動(dòng)圖：所有患者均進(jìn)行數(shù)字化經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖圖像存儲(chǔ)，包括二維、彩色血流、頻譜多普勒和組織多普勒成像(VividE9，GE-Vingmed，Horten，挪威)?；颊咛幱谧髠?cè)臥位，使用M5S探頭連續(xù)采集3個(gè)心動(dòng)周期，圖像幀頻≥60 Hz，用EchoPAC(GE，第201版)進(jìn)行離線(xiàn)分析，所有參數(shù)均計(jì)算平均值。

用二維Simpson法測(cè)定LVEF和左心室(left ventricular, LV)容積。用脈沖多普勒測(cè)量舒張?jiān)缙诤褪鎻埬┢诔溆俣?E/A)的比值。在心尖四腔心切面用實(shí)時(shí)脈沖組織多普勒記錄左心室舒張?jiān)缙诜逯刀獍戥h(huán)速度(septal e’)和收縮期二尖瓣環(huán)速度(septal s’)。LV充盈壓力(E/e’)用二尖瓣E峰速度除以室間隔E’計(jì)算。LV整體長(zhǎng)軸應(yīng)變(global longitudinal strain, GLS)在心尖四腔、二腔和心尖切面采用心內(nèi)膜自動(dòng)追蹤的方法進(jìn)行評(píng)估。該軟件自動(dòng)調(diào)整心尖長(zhǎng)軸切面上感興趣區(qū)域的寬度，并自動(dòng)識(shí)別主動(dòng)脈瓣關(guān)閉的時(shí)機(jī)。

采用RV面積變化分?jǐn)?shù)(RV fractional area change, RVFAC)和組織多普勒三尖瓣環(huán)收縮期和舒張期峰值速度(ts’和te’)評(píng)價(jià)RV功能。將取樣容積放置在肺動(dòng)脈瓣上1 cm處，取脈沖多普勒頻譜用最大頻移(maximal frequency shift, MFS)除以加速時(shí)間(pulmonary artery acceleration time, PACT)計(jì)算PAS (圖1)。平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary artery pressure, mPAP)由公式mPAP=90-0.62×PACT計(jì)算得出。在心尖四腔心切面將取樣容積放置在三尖瓣環(huán)側(cè)壁，采用M型測(cè)量三尖瓣環(huán)平面收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE)。用組織多普勒測(cè)定RV心肌做功指數(shù)(tei index)：右心室等容舒張時(shí)間加上等容收縮時(shí)間除以射血時(shí)間。

圖1 PAS的測(cè)量方法 PAS=MFS/PACT

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17統(tǒng)計(jì)軟件分析。用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)確定數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布。所有連續(xù)變量均表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差，分類(lèi)變量以數(shù)字和百分比表示。采用單因素方差分析(ANOVA)兩兩比較采用SMC。采用單因素和多因素Logistic回歸分析，確定影響PAS變化的潛在臨床指標(biāo)和OSA相關(guān)因素。采用Pearson進(jìn)行相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 三組患者的基本特征

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與輕中度低氧組比較，?P<0.05;1 mmHg=0.133 kPa

結(jié) 果

1.一般資料 本研究共篩查了376例患者，排除了19例圖像質(zhì)量差、2例心力衰竭、16例中/重度瓣膜病、18例心律失常、18例肺部疾病、17例冠心病患者后，最終納入278例，平均(46±11)歲患者進(jìn)行分析(圖2)。將所有患者分為三組：對(duì)照組(67例)、輕中度低氧組(112例)和重度低氧組(99例),見(jiàn)表1。其中高血壓主要發(fā)生在缺氧組。隨著缺氧程度的加重， BMI和AHI逐漸升高，夜間最低SpO2和平均氧去飽和度下降(均P<0.001，表1)。

圖2 患者入組流程圖

2.超聲心動(dòng)圖結(jié)果 與對(duì)照組相比，低氧組LV舒張期容積和收縮期容積均高于對(duì)照組(P<0.001，P=0.003)。E/e’增高可證實(shí)重度低氧組LV舒張功能不全，并且隨著缺氧程度的增加，GLS明顯降低(P<0.001，表2)。

同時(shí)對(duì)RV功能相關(guān)參數(shù)進(jìn)行了分析。重度低氧組PAS明顯升高(P=0.003)，但是其他RV功能參數(shù)在三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，ts’(r=0.22,P=0.001)、RV E/e’ (r=0.15,P=0.017)和mPAP(r=0.78,P<0.001)與PAS具有良好的相關(guān)性(表3～4，圖3)。

3.PAS增加的相關(guān)因素 將年齡、性別、BMI、高血壓、夜間最低SpO2和LV功能參數(shù)包括室間隔e’、左心室E/e’和GLS納入單因素和多因素Logistic回歸模型。根據(jù)既往研究[10-12]，GLS降低被定義為<-19.7%。根據(jù)指南推薦[13]，室間隔e’<7cm/s和LV E/e’>14為舒張功能異常，根據(jù)本研究對(duì)照組的PAS平均值，將PAS>21.3設(shè)定為肺動(dòng)脈僵硬度增加，以此進(jìn)行Logistic回歸分析。單因素回歸分析顯示性別(OR=2.781,P=0.014)、高血壓(OR=1.910,P=0.018)和最低SpO2(OR=2.008,P<0.001)均與PAS增加有關(guān)。多因素回歸分析后，只有夜間最低SpO2(OR=1.809,P=0.001)與PAS增加獨(dú)立相關(guān)(表5)。

表5 PAS增加的單因素和多因素回歸分析

表2 三組患者左心功能的超聲心動(dòng)圖參數(shù)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與輕中度低氧組比較，?P<0.05

表3 三組患者右心功能的超聲心動(dòng)圖參數(shù)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與輕中度低氧組比較，?P<0.05

表4 PAS與右心室功能相關(guān)參數(shù)的相關(guān)性

圖3 PAS與mPAP相關(guān)性散點(diǎn)圖

討 論

這項(xiàng)研究的主要發(fā)現(xiàn)是重度低氧的患者PAS顯著增加，這種改變不受LV功能的影響，僅與夜間最低SpO2獨(dú)立相關(guān)。然而，在OSA的早期階段RV功能仍可保留。

PAS是評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能損傷或PH所致肺血管床損傷的敏感指標(biāo)。右心導(dǎo)管介入測(cè)量是評(píng)價(jià)PAS的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，多普勒超聲心動(dòng)圖衍生的PAS可非侵入性的評(píng)估血管擴(kuò)張性[5]。本研究發(fā)現(xiàn)在無(wú)肺部疾病及左心系統(tǒng)相關(guān)疾病的患者中，重度低氧組與其他組相比PAS值升高，這一結(jié)果與先前的一項(xiàng)研究相似[14]?；貧w分析發(fā)現(xiàn)PAS的升高與慢性間歇性缺氧的程度獨(dú)立相關(guān)。

PAS增加的主要機(jī)制是間歇性缺氧引起的改變[15]。OSA患者夜間間歇性缺氧導(dǎo)致血管收縮和血管重構(gòu)，并伴有內(nèi)皮功能障礙和慢性炎癥[16]。血管收縮-舒張之間的平衡可能通過(guò)減少內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮的產(chǎn)生而破壞[17]。一項(xiàng)Meta分析顯示[16]，中重度OSA患者血清hs-CRP/CRP和TNF-α水平明顯高于對(duì)照組。間歇性缺氧導(dǎo)致血管重構(gòu)的關(guān)鍵調(diào)控因子包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)同源的鳥(niǎo)苷三磷酸酶家族蛋白，可調(diào)控多種細(xì)胞的生理功能，包括血管平滑肌細(xì)胞增殖[18]，肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生和肺小動(dòng)脈內(nèi)膜不對(duì)稱(chēng)增生引起肺血管改變。

OSA患者胸腔內(nèi)負(fù)壓升高引起LV后負(fù)荷升高，LV充盈壓力增加，這種壓力從肺靜脈逆向傳導(dǎo)至肺動(dòng)脈導(dǎo)致肺血管損傷。動(dòng)物模型證明，暴露于間歇性缺氧僅僅幾周就足以引起肺小動(dòng)脈重構(gòu)和RV肥厚[19-20]。肺血管床結(jié)構(gòu)改變?cè)黾恿薘V后負(fù)荷，右心功能受損最終可發(fā)展至右心衰竭[21]。一項(xiàng)研究表明，在健康成年人中，PAS隨年齡增長(zhǎng)而增加，并且在調(diào)整年齡、性別和體表面積后仍與RV質(zhì)量增加和RV舒張功能下降密切相關(guān)[22]。在本研究中，除PAS外，其他RV功能相關(guān)參數(shù)在三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PAS與mPAP仍有很好的相關(guān)性，其原因可能是RV具有代償功能。

在OSA的早期階段很少伴隨PH，PH常出現(xiàn)在OSA合并慢性阻塞性肺疾病(重疊綜合征)[23]、心力衰竭、肥胖或甲狀腺功能減退，并且預(yù)后不良[24-25]。然而在無(wú)三尖瓣反流的患者中，脈沖多普勒很難測(cè)量肺動(dòng)脈收縮壓，而準(zhǔn)確評(píng)估m(xù)PAP有助于識(shí)別合并PH的患者[26]。本研究發(fā)現(xiàn)在mPAP升高之前PAS已明顯升高，提示PAS可能是預(yù)測(cè)肺血管損傷最敏感的指標(biāo)，可預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈壓力的進(jìn)展。OSA患者夜間最低SpO2與PAS升高獨(dú)立相關(guān)，而與LV功能障礙和高血壓無(wú)關(guān)，這些結(jié)果為超聲心動(dòng)圖早期發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈壓力的進(jìn)展提供了依據(jù)。

有研究發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈壓力的升高與睡眠期有關(guān)[27]，與非快眼動(dòng)睡眠期相比，快眼動(dòng)睡眠期肺動(dòng)脈壓力對(duì)血氧飽和度的反應(yīng)曲線(xiàn)在有日間PH患者中有明顯的上升趨勢(shì)，但在沒(méi)有日間PH的患者中卻沒(méi)有明顯差別，這在一定程度上說(shuō)明這種特定時(shí)相的肺動(dòng)脈壓力升高，其血管張力在入睡前已經(jīng)增加，至少血管重構(gòu)是其中一部分的促進(jìn)因素。這也間接說(shuō)明了為何時(shí)相性快眼動(dòng)睡眠階段的肺動(dòng)脈收縮壓升高在持續(xù)氣道正壓通氣消除掉OSA后仍舊存在[28]，因?yàn)檫@部分患者的肺血管已經(jīng)受到損傷，持續(xù)氣道正壓通氣治療不能夠逆轉(zhuǎn)這種損傷。PAS是在PH出現(xiàn)之前發(fā)生早期變化的指標(biāo)，這對(duì)提示OSA患者的早期干預(yù)及提高患者治療的依從性具有重要意義。

研究的局限性：①入組患者時(shí)未排除吸煙患者；②本研究只招募了漢族患者，可能不具有代表性，但很可能不會(huì)有顯著差異；③低氧組患者BMI高于對(duì)照組，這可能對(duì)研究結(jié)果造成影響，但即使校正BMI后，PAS仍與缺氧嚴(yán)重程度相關(guān)；④同時(shí)還需要一項(xiàng)隊(duì)列研究證明PAS是否隨時(shí)間惡化并影響RV功能。

綜上所述，即使在無(wú)PH的OSA患者中，PAS也會(huì)增加，并且只與夜間最低SpO2獨(dú)立相關(guān)。評(píng)估OSA患者的PAS對(duì)評(píng)價(jià)肺血管床狀態(tài)有一定的價(jià)值，這對(duì)指導(dǎo)OSA患者的早期治療具有重要意義。