低密度內(nèi)皮細(xì)胞白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)的臨床療效分析

孫承棟 張玉光 栗映梅 譚越 楊茹

【摘 要】??目的： 討論低角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度白內(nèi)障患者在施行白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)后的效果，觀察超聲乳化吸除術(shù)對(duì)低角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度患者的可行性。 方法： 收集2017-2019年就診于濟(jì)南市第二人民醫(yī)院術(shù)前角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度在491-1561個(gè)/mm 2行白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)+人工晶狀體植入術(shù)的患者45例（52眼），分析其術(shù)后視力、角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度及術(shù)后并發(fā)癥。 結(jié)果： 多數(shù)患眼術(shù)后視力有顯著改善。術(shù)后一周最佳矯正視力≥4.5者36眼占69.3%，≥4.7者25眼占48.1%。術(shù)后一月最佳矯正視力≥4.5者39眼占75.01%，≥4.7者34眼占65.4%。術(shù)后三月最佳矯正視力≥4.5者39眼占75.01%，≥4.7者34眼占65.4%。3例術(shù)后角膜內(nèi)皮功能失代償（ 1例術(shù)前為Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良患者，1例術(shù)前為角膜移植術(shù)后患者，1例術(shù)前為原發(fā)性進(jìn)行性虹膜萎縮患者）。術(shù)后一周、一月、三月角膜內(nèi)皮細(xì)胞損失率分別為3.4%-47.0%、3.7%-48.2%、3.0%-48.8%。 結(jié)論： 超聲乳化吸除術(shù)+人工晶狀體植入術(shù)能夠作為低角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度白內(nèi)障患者的手術(shù)選擇。

【關(guān)鍵詞】? 白內(nèi)障;超聲乳化吸除術(shù);角膜內(nèi)皮細(xì)胞;低密度

【中圖分類號(hào)】? R776.1????? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】B?? 【文章編號(hào)】1005-0019（2020）05-295-02

Abstract：

Objective： To discuss the effect of phacoemulsification in patients with low corneal endothelial cell density after cataract phacoemulsification， and to observe the feasibility of phacoemulsification in patients with low corneal endothelial cell density.? Methods： A total of 45 patients （52 eyes） who underwent cataract phacoemulsification and intraocular lens implantation at a preoperative corneal endothelial cell density of 491-1561 / mm2 during the 2017-2019 visit to the Second People's Hospital of Jinan were analyzed His postoperative vision， corneal endothelial cell density and postoperative complications.? Results： The visual acuity of most affected eyes improved significantly. One week after the operation， the best corrected visual acuity was ≥4.5 in 36 eyes and 68.1% in ≥4.7 eyes. One month after surgery， the best corrected visual acuity was ≥4.5 in 39 eyes， accounting for 75.01%， and 34 eyes in ≥4.7 accounting for 65.4%. The best corrected visual acuity for three months after surgery was 75.01% in 39 eyes and 65.4% in 34 eyes. Corneal endothelial dysfunction was decompensated in 3 cases （1 patient with Fuchs corneal endothelial dystrophy before surgery， 1 patient with corneal transplant before surgery， and 1 patient with primary progressive iris atrophy before surgery）. The corneal endothelial cell loss rates were 3.4%-47.0%， 3.7%-48.2%， 3.0%-48.8% after one week， one month and three months after the operation.? Conclusion： Phacoemulsification and intraocular lens implantation can be used as a surgical option for patients with low corneal endothelial cell density cataract.

Key words： cataract，phacoemulsification，corneal endothelial cells，low density

白內(nèi)障（Cataract）是老年患者中最常見的致盲性眼病，據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)全世界約有50%的眼盲是由白內(nèi)障所引起的。隨著生活方式的改變，白內(nèi)障患者群體也逐漸趨于年輕化，隨著與白內(nèi)障發(fā)病相關(guān)的高度近視、糖尿病等疾病的發(fā)病率越來越高，各種并發(fā)性白內(nèi)障和代謝性白內(nèi)障的患者也越來越常見。白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)（以下簡(jiǎn)稱超乳手術(shù)）是綜合經(jīng)濟(jì)效益及實(shí)用效益最佳的手術(shù)方式。但手術(shù)對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的破壞是不可避免的，在臨床上角膜內(nèi)皮密度低的患者術(shù)后極易發(fā)展為角膜內(nèi)皮失代償，故以往多采用非超乳手術(shù)方式或是放棄手術(shù)。我們選取2018年-2019年期間于我院行超乳手術(shù)的低角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)患者（角膜內(nèi)皮密度在491-1561個(gè)/mm 2 范圍內(nèi)，中央角膜厚度523-581um范圍內(nèi)）共45例（52眼）進(jìn)行收集研究，探討超乳手術(shù)在低內(nèi)皮細(xì)胞密度白內(nèi)障患者術(shù)后的效果。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

收集2017-2019年濟(jì)南市第二人民醫(yī)院的45例（52眼）患者。其中青光眼6例（8眼），青光眼術(shù)后16例（19眼），玻璃體手術(shù)5例（5眼），F(xiàn)uchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良3例（4眼），虹膜角膜內(nèi)皮綜合征 3例（3眼），假性囊膜剝脫綜合征 1例（1眼），角膜炎 3例（3眼），角膜移植術(shù)后3例（3眼）外傷3例（3眼），無明確相關(guān)因素2例（3眼）。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度491-1561個(gè)/mm 2;角膜內(nèi)皮鏡CV值不低于30;晶狀體核按LOCSII分級(jí)≤3級(jí)

1.2 方法

檢查方法：收集并測(cè)量45例（52眼）患者在術(shù)前及術(shù)后一周、一月、三月的角膜內(nèi)皮計(jì)數(shù)，測(cè)量儀器為日本Topcon公司SP-3000P型角膜內(nèi)皮鏡同時(shí)運(yùn)用IMAGE 3000圖像處理系統(tǒng)進(jìn)行處理，測(cè)量并記錄下角膜中央內(nèi)皮細(xì)胞密度、CV值。同時(shí)選取有代表性的區(qū)域中相鄰的50個(gè)以上的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行測(cè)量共計(jì)3次并取平均值，均由同一位操作嫻熟的特檢科人員完成以上操作。使用德國Zeiss公司的IOL-Master儀器進(jìn)行術(shù)前眼前節(jié)生物測(cè)量，使用SRK/T或Holladay 公式進(jìn)行計(jì)算所需要的人工晶體屈光度;當(dāng)屈光介質(zhì)渾濁時(shí)，則改為測(cè)量角膜曲率，采用日本Nidek公司的ARK-900自動(dòng)角膜曲率計(jì)完成測(cè)量;術(shù)眼的屈光度預(yù)留在+0.0D-0.5D范圍內(nèi)，德國Zeiss公司前節(jié)OCT OSE-1200進(jìn)行中央角膜厚度測(cè)量。

統(tǒng)計(jì)方法：使用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行本次研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理及分析。其中計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示。對(duì)正態(tài)分布的變量，術(shù)前和術(shù)后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布用秩和檢驗(yàn)。

術(shù)前處理：術(shù)前3天使用美國Alcon公司的氧氟沙星滴眼液（商用名：可樂必妥）滴眼4次/d。用0.9%氯化鈉溶液10ml沖洗淚道均通暢，術(shù)前0.9%氯化鈉溶液100ml清洗結(jié)膜囊，復(fù)方托吡卡胺散大瞳孔。向患者說明手術(shù)過程中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥及緊急情況，在取得患者同意手術(shù)并簽字的情況下進(jìn)行手術(shù)。

手術(shù)方法：52例眼手術(shù)均為作者導(dǎo)師操作。超聲乳化機(jī)為美國博士倫公司的stellaris超乳儀，灌注液瓶高度105cm，流量為40ml/min，能量釋放模式為雙線型模式，前房灌注液為0.9%復(fù)方電解質(zhì)眼內(nèi)沖洗液，術(shù)中所用粘彈劑為Viscoat與DisCoVisc。常規(guī)消毒鋪巾開瞼器開瞼;聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊;角膜緣輔助切口為3點(diǎn)鐘、9點(diǎn)鐘;前房注入Viscoat粘彈劑再注入DisCoVisc粘彈劑;于11點(diǎn)鐘方向做2.8mm的主切口;撕囊方式為連續(xù)環(huán)形撕囊;水分離晶狀體的囊和皮質(zhì);手法碎核，橫向和縱向控制腳踏板從而調(diào)整能量的大小和超聲的時(shí)間，在囊袋內(nèi)將晶狀體粉碎并吸出;500mmHg負(fù)壓吸出殘余皮質(zhì);人工晶體推注器將折疊晶體置入囊袋內(nèi);沖洗前房殘留的粘彈劑，水密切口;包扎術(shù)眼。記錄術(shù)中實(shí)際使用的超聲能量強(qiáng)度下所用時(shí)間即有效超聲能量時(shí)間（efficient phacotime，EPT）。

術(shù)后處理 患者術(shù)后使用美國Alcon公司的氧氟沙星滴眼液（商用名：可樂必妥），滴術(shù)眼4次/d。醋酸潑尼松龍眼液（商用名：百力特），滴術(shù)眼4次/d，滴用10天之后，改用普拉洛芬滴眼液，滴術(shù)眼4次/d，持續(xù)20天

2 結(jié)果

所有患者手術(shù)過程順利，術(shù)中EPT為1.2-6.3s平均（3.9±1.4）

2.1 術(shù)后視力 術(shù)前與術(shù)后一周、術(shù)后一個(gè)月、術(shù)后三個(gè)月最佳矯正視力（BCVA）見下表

2.2 術(shù)前與術(shù)后一周、術(shù)后一個(gè)月、術(shù)后三個(gè)月角膜內(nèi)皮密度 術(shù)前、術(shù)后1周角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度呈正態(tài)分布，術(shù)前角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度為1561-491個(gè)/mm 2，平均角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度為1091.1±285.4，術(shù)后一周角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度為1410-482個(gè)/mm 2，平均為982.3±261.6/mm 2，術(shù)后1月及術(shù)后3月角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度呈非正態(tài)分布，術(shù)后一個(gè)月角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度為1350-477個(gè)/mm 2，中位數(shù)M術(shù)后一個(gè)月 =855，術(shù)后三個(gè)月角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度為1320-430個(gè)/mm 2 中位值M術(shù)后三個(gè)月 =832.5。術(shù)前、術(shù)后1周角膜內(nèi)皮密度采用配對(duì)樣本T檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果為兩樣本相關(guān)系數(shù)為0.896，P值小于0.05，說明相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且相關(guān)程度較高，適合進(jìn)行配對(duì)檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量t=6.204，伴隨的概率值P<0.05，同時(shí)95%的置信區(qū)間為（73.6867，144.19494），置信區(qū)間不包括0值，說明兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此可以認(rèn)為術(shù)前與術(shù)后一周角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)有差異。術(shù)后1周的內(nèi)皮丟失率呈非正態(tài)分布為3.4%-47.0%，中位數(shù)M術(shù)后一周內(nèi)皮丟失率 =7%。術(shù)前、術(shù)后1月角膜內(nèi)皮密度應(yīng)用配對(duì)比較秩和檢驗(yàn)，其中Z=-6.275，伴隨概率P<0.05，說明術(shù)前與術(shù)后一個(gè)月角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后1月的內(nèi)皮丟失率呈非正態(tài)分布為3.7%-48.2%，中位數(shù)M術(shù)后一個(gè)月內(nèi)皮丟失率 =10.6%。術(shù)前、術(shù)后3月角膜內(nèi)皮密度應(yīng)用配對(duì)比較秩和檢驗(yàn)其中Z=-6.275，伴隨概率P<0.05，說明術(shù)前與術(shù)后三個(gè)月角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后3月的內(nèi)皮丟失率呈非正態(tài)分布為3.0%-48.8%，中位數(shù)M術(shù)后三個(gè)月 =12.3%

2.3 術(shù)中及術(shù)后結(jié)果 術(shù)中后囊破裂3眼，術(shù)中發(fā)現(xiàn)晶體懸韌帶松弛4眼，術(shù)中植入張力環(huán)3眼，術(shù)中行懸吊人工晶體植入2眼，術(shù)中未植入人工晶體2眼。5例患者本次手術(shù)后又行角膜移植手術(shù)，其中3例為術(shù)前即角膜內(nèi)皮功能失代償（1例Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良患者，1例角膜移植術(shù)后患者，1例虹膜角膜內(nèi)皮綜合征患者），2例為復(fù)明性穿透性角膜移植手術(shù)（角膜白斑）

3 討論

人角膜微觀來看是由前向后的五層結(jié)構(gòu)： 上皮細(xì)胞層、前彈力層、基質(zhì)層、后彈力層與內(nèi)皮細(xì)胞層組成。位于角膜最內(nèi)層的是內(nèi)皮細(xì)胞層，約由50萬個(gè)六邊形的單層細(xì)胞靠緊密的縫隙連接組成。嬰幼兒時(shí)期的角膜內(nèi)皮細(xì)胞具有有絲分裂的能力，但此能力會(huì)在成年之后停止。因此內(nèi)皮細(xì)胞不具有再生能力，損失的區(qū)域只能由其周邊的內(nèi)皮細(xì)胞增大和移行來彌補(bǔ) [1] 。引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷的原因及內(nèi)皮損傷的機(jī)制有很多，主要取決于年齡，外傷，遺傳，代謝遺傳，并且其組織結(jié)構(gòu)可能會(huì)在角膜相關(guān)的手術(shù)之后遭到破壞 [2] 。人類的角膜內(nèi)皮細(xì)胞中存在一個(gè)“離子泵”，它作用是通過原發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式形成一種離子滲透壓，然后這種滲透壓將角膜基質(zhì)層內(nèi)的水分排到前房，從而使得基質(zhì)層的離子和水處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，該方式即為角膜內(nèi)皮排水的主要方式。脫水狀態(tài)下的基質(zhì)層是角膜透明的基礎(chǔ)，所以內(nèi)皮細(xì)胞功能下降直接導(dǎo)致角膜失去透明性。物理屏障和泵功能是它的基本功能，這兩種主要功能讓角膜基質(zhì)的含水量穩(wěn)定地維持在72%～82%的范圍之內(nèi) [3] 。后來研究發(fā)現(xiàn)離子泵是通過Na+-K+-ATP酶實(shí)現(xiàn)的，它將角膜內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的HCO3-和Na+泵出到房水中，而這兩種離子的輸送形成這種滲透壓 [4] 。物理屏障即角膜內(nèi)皮細(xì)胞間的主要連接方式為縫隙連接，具有屏障功能 [5] 。

研究表明內(nèi)皮細(xì)胞密度減至正常細(xì)胞計(jì)數(shù)的10%-15%或者300-500個(gè)/mm 2這個(gè)維持角膜脫水狀態(tài)的臨界水平以下時(shí)，會(huì)導(dǎo)致角膜的生理功能下降，然后發(fā)生角膜內(nèi)皮失代償、大泡性角膜病變可致角膜水腫，透明性下降，視覺質(zhì)量下降 [6] 。生理狀態(tài)下20-80歲的人類角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度每年平均減少約為0.52%，Lesiewska-JunkH等人長期觀察得出2年后超乳術(shù)后內(nèi)皮細(xì)胞的損失率達(dá)到0.9%/年 [7] 。角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度低的患者其內(nèi)皮細(xì)胞更容易在形態(tài)上遭到破壞 [8] 。目前臨床上有越來越多低內(nèi)皮計(jì)數(shù)的白內(nèi)障患者包括但不限于糖尿病角膜病變、角膜基質(zhì)或內(nèi)皮炎、內(nèi)眼手術(shù)后、抗青光眼術(shù)后、角膜外傷、Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良等 。如何減少內(nèi)皮的損失是目前研究的重點(diǎn)。作者認(rèn)為（1）軟殼技術(shù)：各種類型的粘彈劑決定了它們擁有不一樣的保護(hù)角膜內(nèi)皮的方式 [9] 。術(shù)中合理使用不同種類的粘彈劑可減少對(duì)角膜內(nèi)皮的損傷。粘彈劑分為彌散性和內(nèi)聚性，彌散性分子量小，易附著于角膜內(nèi)皮表面而起到很好的保護(hù)隔絕作用;內(nèi)聚性分子量大，具有高的表面張力及可塑性，能在術(shù)中維持良好的手術(shù)操作空間 [10] 。（2）術(shù)中減少超聲能量的使用，術(shù)中超乳手柄與瞳孔水平面呈10-15°斜向下，使渾濁的晶狀體充分覆蓋超乳頭，使超乳能量更集中的用于碎核，同時(shí)使多余的超聲能量遠(yuǎn)離角膜內(nèi)皮細(xì)胞。Faramarzi等人報(bào)告說，超聲乳化手術(shù)后，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上當(dāng)超乳頭處于斜面向下位置時(shí)角膜內(nèi)皮細(xì)胞損失率高于超乳頭處于常規(guī)斜面向上位置（分別為13.6%和5.9%） [11] 。（3）超乳碎核時(shí)使用點(diǎn)超、手法碎核能有效地減少手術(shù)中超聲能量的釋放，進(jìn)而降低內(nèi)皮細(xì)胞的丟失 [12] 。雙線性超聲乳化技術(shù)即在線性負(fù)壓條件的下使用超聲能量，能夠充分地發(fā)揮攔截劈裂的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，減少超聲能量及持續(xù)時(shí)間，減少過多能量對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷 [13] 。（4）術(shù)中行超聲乳化操作時(shí)遠(yuǎn)離角膜內(nèi)皮，囊袋內(nèi)超聲，避免手術(shù)過程中器械和較硬的晶體核與角膜內(nèi)皮發(fā)生接觸，盡可能減少對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的機(jī)械性損傷。（5）手術(shù)中控制灌注液的流速、流量、灌注壓等。灌注液的持續(xù)沖刷及化學(xué)成分也會(huì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生物理及化學(xué)性損傷 [14] （6）術(shù)中謹(jǐn)慎用藥。慶大霉素、腎上腺素、毛果蕓香堿、眼內(nèi)灌注液甚至是器械殘留的消毒液及它們含有的防腐劑均會(huì)對(duì)角膜內(nèi)皮造成一定的損傷 [15] 。所以術(shù)中減少不必要的用藥。手術(shù)器械均為高壓滅菌避免了殘留消毒液對(duì)角膜內(nèi)皮的損害。

術(shù)前角膜內(nèi)皮密度低不再是超乳手術(shù)的禁區(qū)。術(shù)前需細(xì)致全面的檢查，通過我們的技術(shù)改進(jìn)，給予患者個(gè)性化治療方案及補(bǔ)救措施，同時(shí)做好與患者及家屬的溝通，獲得患者對(duì)手術(shù)的認(rèn)同及良好的依從性;并且術(shù)者必須具備良好的手術(shù)操作能力，手術(shù)技術(shù)熟練，術(shù)中謹(jǐn)慎操作，方可獲得良好的手術(shù)效果，為這些原本要實(shí)施非超乳手術(shù)或者放棄手術(shù)的患者帶來重獲光明的機(jī)會(huì)。

參考文獻(xiàn)

[1]? 劉祖國 主編.眼表疾病學(xué). 北京：人民衛(wèi)生出版社，2003 36～37

[2]? 戴丹馬應(yīng)納歐陽山聰李丹王應(yīng)子高維奇。角膜內(nèi)皮損傷的相關(guān)因素分析.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，（24）：11721-11724

[3] Tuft S J，C oste rDJ.The co rnea l endo the lium[J].Eye，1990，4：389-424

[4] 祝素文，劉冬娟.兔角膜內(nèi)皮細(xì)胞Na+-K+-ATP酶的電鏡酶細(xì)胞化學(xué)觀察[J].解剖科學(xué)進(jìn)展 ，2003，9（2）：151-153.

[5] 葛堅(jiān)，王寧利 主編. 眼科學(xué). 北京：人民衛(wèi)生出版社，2005 60

[6] 謝立信，姚瞻，黃玨，等.超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)后角膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷和修復(fù)的研究.中華眼科雜志，2004，40：90-93

[7] Lesiewska-JunkH，KaluznyJ，MalukiewiczWG.Longter mevaluation of endothelium celllossafterphacoemulsification：Eur J Ophthalmol，2002，12：30-3

[8] Hayashi K， Yoshida M， Manabi S， et al.low corneal endothelial cell density cataract surgery. J Cataract refraction surgery in 2011; 37：1419-1425.

[9] Using BSS with viscoadaptives in the ultimate soft-shell technique[J].Journal of cataract and refractive surgery，2002，28（9）：1509-1514.

[10]? 陸玉蘭，沈建國.雙重粘彈劑在白內(nèi)障超聲乳化摘除術(shù)中的應(yīng)用[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，34（6）：486-488.DOI：10.3969/j.issn.1000-2200.2009.06.011.

[11] Faramarzi A， Javadi MA， Karimian F， et al. Endothelial cell damage after cataract surgery： bevel-up vs. bevel-down phaco tip. J Cataract Refract Surg 2011; 37：1971-1976

[12] Johansson B，Lundstrm M，Montan P，et al.Complications in cataract surgery： long-term results： Swedish capsule rupture study group report 3.Journal of Cataract Refraction Surgery 2009; 35：1694-1698.DOI：10.1016/j.jcrs.2009.05.027.

[13] 林松，張繁友，鄒吉新.雙線性技術(shù)在白內(nèi)障超聲乳化摘除術(shù)的療效觀察[J].中國實(shí)用眼科雜志，2006， 3 （24） 3

[14] 楊曉崗，汪玲，馬強(qiáng)， 等.白內(nèi)障超聲乳化吸除術(shù)中灌注水流方向?qū)悄?nèi)皮的影響[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，46（10）：1042-1044.DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2015.10.024.

[15] Liu H，Routley I.Toxic endothelial cell destruction from intraocular benzalkonium chloride.J Cataract Refract Surg 2001;27：1746-1750.