曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療復發(fā)轉移乳腺癌的效果觀察

郭萍

【摘要】 目的 探討曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療復發(fā)轉移乳腺癌的臨床療效。方法 94例復發(fā)轉移人表皮生長因子受體-2（Her-2）陽性乳腺癌患者作為研究對象， 根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組， 每組47例。對照組患者采取多西紫杉醇治療， 觀察組患者采取曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療。比較兩組患者的臨床療效及毒副反應發(fā)生情況。結果 觀察組患者中完全緩解（CR）16例， 部分緩解（PR）21例， 疾病穩(wěn)定（SD）6例， 疾病進展（PD）4例， 客觀有效率為78.72%（37/47）， 疾病控制率91.49%（43/47）;對照組患者中CR 12例， PR 16例， SD 5例， PD 14例， 客觀有效率為59.57%（28/47）， 疾病控制率為70.21%（33/47）;觀察組患者的客觀有效率及疾病控制率均高于對照組， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組中性粒細胞減少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度4例， Ⅱ度8例， Ⅲ度6例， Ⅳ度4例;對照組中性粒細胞減少21例（44.68%）， 其中Ⅰ度5例， Ⅱ度9例， Ⅲ度4例， Ⅳ度3例;兩組中性粒細胞減少發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組中血小板減少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度11例， Ⅱ度7例， Ⅲ度4例;對照組中血小板減少20例（42.55%）， 其中Ⅰ度10例， Ⅱ度5例， Ⅲ度5例;兩組血小板減少發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組中脫發(fā)10例（21.28%）， 其中Ⅰ度2例， Ⅱ度8例;對照組中脫發(fā)12例（25.53%）， 其中Ⅰ度3例， Ⅱ度9例;兩組脫發(fā)發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療乳腺癌的療效優(yōu)于單用多西紫杉醇治療， 且不會增加中性粒細胞及血小板減少、脫發(fā)等毒副反應的發(fā)生， 具有重要的臨床應用價值。

【關鍵詞】 乳腺癌;曲妥珠單抗;多西紫杉醇;毒副作用

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.04.054

乳腺癌是一種十分常見的女性惡性腫瘤， 近些年我國乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢， 對女性的生命健康造成嚴重的威脅?；熓桥R床治療乳腺癌的常用治療方案， 多西紫杉醇屬于一種經(jīng)人工結構修飾后的人工半合成的新型抗腫瘤藥物。Her-2/neu為人表皮生長因子受體家族的一個重要成員， 染色體 17q21為其定位部位， 具有酪氨酸激酶活性， 可編碼一種跨膜糖蛋白。有研究顯示[1]， 20%～25%的乳腺癌患者高表達 Her-2 /neu， Her-2 /neu的高表達與乳腺癌患者的不良預后密切相關。曲妥珠單抗（trastuzumab）為重組人源化抗-P185 HER2 單克隆抗體， 其與 HER2 蛋白具有高度親和力[2]。本研究旨在探討曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療乳腺癌的臨床療效， 以期為乳腺癌的臨床治療提供實踐指導參考依據(jù)。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2015年4月～2019年4月本院收治的94例復發(fā)轉移Her-2陽性乳腺癌患者作為研究對象。納入標準：①經(jīng)細胞學檢查確證為乳腺癌;②復發(fā)轉移病灶有病理證實;③左心室射血分數(shù)（LVEF）>50%;④東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分為0～1 分;⑤患者知情同意并且簽署知情同意書面協(xié)議同意書。排除標準：①合并有嚴重肝腎肺等器質(zhì)性疾病者;②對化療藥物過敏或對多種化療藥物耐藥者;③合并有糖尿病、甲狀腺功能亢進癥（甲亢）等影響試驗結果的內(nèi)分泌疾病者;④合并有其他系統(tǒng)惡性腫瘤者。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組， 每組47例。觀察組年齡45～65歲， 平均年齡（46.35±6.22）歲;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20.3～26.2 kg/m2， 平均BMI（22.48±1.64）kg/m2;婚姻狀況：未婚2例， 已婚45例。對照組年齡45～65歲， 平均年齡（46.42±6.63）歲;BMI 20.5～26.8 kg/m2， 平均BMI（22.46±1.59）kg/m2;婚姻狀況：未婚1例， 已婚46例。兩組患者的年齡、BMI、婚姻狀況等一般資料比較， 差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 對照組患者采取多西紫杉醇（安萬特醫(yī)藥， 國藥準字 J20090106）治療， 多西紫杉醇75 mg/m2， 靜脈滴注， 于1 h內(nèi)滴注完畢。1個化療周期為3周， 連續(xù)化療4個周期。

觀察組患者采取曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療， 多西紫杉醇的用法用量與對照組一致;注射用曲妥珠單抗（Genentech Inc， 國藥準字J20110020）首次劑量為8 mg/kg， 以后每3周給藥6 mg/kg， 均于 90 min內(nèi)靜脈滴注完畢。連續(xù)使用 8～52周， 具體用藥時間根據(jù)患者的臨床癥狀改善情況進行調(diào)整。

在進行多西紫杉醇治療前均予以5-羥色胺（5-HT）受體阻斷劑和地塞米松預防副作用的發(fā)生。每2周復查1次心電圖、肝腎功能、血常規(guī)， 確保每例患者在用藥前LVEF基線≥55%。治療后LVEF<50%或與基線比較降低10%則停止應用曲妥珠單抗。若患者的中性粒細胞<2.0×109/L者予以集落細胞刺激因子治療。

1. 3 觀察指標及判定標準 比較兩組患者的臨床療效及毒副反應發(fā)生情況。臨床療效判斷參考實體瘤療效評價標準進行判斷， 分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、疾病進展。①CR：目標病灶完全消失;②PR：基線病灶長徑總和縮小>30%;③SD：基線病灶長徑之和縮小<30%， 或未達到PD;④PD：出現(xiàn)新病灶或基線病灶的長徑總和增大 20%。客觀有效率=（PR+CR）/總例數(shù)×100%。疾病控制率=（SD+PR+CR）/總例數(shù)×100%。毒副反應包括中性粒細胞減少、血小板減少、脫發(fā)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定統(tǒng)一標準， 分為 0～Ⅳ度。

1. 4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料以均數(shù)±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者中CR 16例， PR 21例， SD 6例， PD 4例， 客觀有效率為78.72%（37/47）， 疾病控制率91.49%（43/47）;對照組患者中CR 12例， PR 16例， SD 5例， PD 14例， 客觀有效率為59.57%（28/47）， 疾病控制率為70.21%（33/47）;觀察組患者的客觀有效率及疾病控制率均高于對照組， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者毒副反應發(fā)生情況比較 觀察組中性粒細胞減少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度4例， Ⅱ度8例， Ⅲ度6例， Ⅳ度4例;對照組中性粒細胞減少21例（44.68%）， 其中Ⅰ度5例，?Ⅱ度9例， Ⅲ度4例， Ⅳ度3例;兩組中性粒細胞減少發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組中血小板減少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度11例， Ⅱ度7例， Ⅲ度4例;對照組中血小板減少20例（42.55%）， 其中Ⅰ度10例， Ⅱ度5例， Ⅲ度5例;兩組血小板減少發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組中脫發(fā)10例（21.28%）， 其中Ⅰ度2例， Ⅱ度8例;對照組中脫發(fā)12例（25.53%）， 其中Ⅰ度3例， Ⅱ度9例;兩組脫發(fā)發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

近些年， 乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢， 且發(fā)病年齡逐年趨于年輕化， 已經(jīng)成為危害女性健康的一個主要惡性腫瘤疾病。當前通過外科手術治療、放射治療、化學治療、生物免疫治療等綜合方案， 乳腺癌患者的生存期及生存質(zhì)量已取得較大的改善， 但仍無從根本上解決患者的復發(fā)、轉移及耐藥等問題[3]。因此， 以分子生物學靶向治療已經(jīng)成為當前臨床研究的重點。

HER-2蛋白屬于與表皮生長因子受體同源的一種跨膜酪氨酸激酶， 該蛋白可有效促進腫瘤細胞的分裂生長[4]。因此， HER-2蛋白高表達乳腺癌患者的惡性程度更高于HER-2蛋白低表達者， 其HER-2蛋白高表達患者的病情進展更快、浸潤性更強， 發(fā)生轉移及復發(fā)的風險大大增加， HER-2蛋白高表達已被確認為影響惡性乳腺癌患者預后的一個獨立危險因素。有學者認為[5]， HER-2蛋白的表達與正常乳腺上皮細胞的非典型增生密切相關， 可誘發(fā)細胞凋亡機制紊亂， 從而進一步進展為惡性 HER-2陽性乳腺癌細胞， 因此抑制HER-2蛋白的表達是臨床治療乳腺癌的新途徑。

曲妥珠單抗屬于人源化抗HER-2單克隆抗體制劑， 該藥物本身的異源性較低， 是當前臨床治療乳腺癌的新型藥物， 該藥物的作用機制包括以下幾種途徑：①介導抗體依賴性細胞毒作用;②拮抗 HER-2 蛋白的促表皮生長作用;③抑制乳腺癌患者表達HER-2 基因[6]。相較于其他化療藥物， 曲妥珠單抗對非靶細胞的殺傷作用更小， 因此其產(chǎn)生的毒副作用也比較小。曲妥珠單抗屬于Her-2單克隆抗體制劑， 可有效降低細胞膜的HER-2濃度， 并能阻斷同源二聚體及異源二聚體的生成， 同時還能通過抑制磷脂酰肌醇-3-激酶及絲裂原活化蛋白激酶途徑對細胞周期產(chǎn)生抑制作用， 并能有效殺傷乳腺癌腫瘤細胞， 其作用靶向性更強。有研究報道[7]， 曲妥珠單抗與多西紫杉醇聯(lián)用具有一定的協(xié)同作用， 兩種藥物聯(lián)用可有效強化術前輔助化療的臨床療效。體外研究亦顯示[8]， 多西紫杉醇和曲妥珠單抗具有一定的協(xié)同作用。

本研究結果顯示， 觀察組患者中CR 16例， PR 21例， SD 6例， PD 4例， 客觀有效率為78.72%（37/47）， 疾病控制率91.49%（43/47）;對照組患者中CR 12例， PR 16例， SD 5例， PD 14例， 客觀有效率為59.57%（28/47）， 疾病控制率為70.21%（33/47）;觀察組患者的客觀有效率及疾病控制率均高于對照組， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。由此表明， 曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療乳腺癌的療效優(yōu)于單用多西紫杉醇治療， 分析原因可能是由于曲妥珠單抗與多西紫杉醇聯(lián)用可產(chǎn)生一定的協(xié)同作用， 同時曲妥珠單抗可抑制HER-2生物信號的傳遞作用， 促進腫瘤細胞的凋亡， 并能增強免疫細胞的殺傷腫瘤靶細胞作用， 促進HER-2蛋白受體的降解， 達到抑制腫瘤細胞生長的作用[9]。

本研究結果顯示， 觀察組中性粒細胞減少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度4例， Ⅱ度8例， Ⅲ度6例， Ⅳ度4例;對照組中性粒細胞減少21例（44.68%）， 其中Ⅰ度5例， Ⅱ度9例， Ⅲ度4例， Ⅳ度3例;兩組中性粒細胞減少發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組中血小板減少22例（46.81%）， 其中Ⅰ度11例， Ⅱ度7例， Ⅲ度4例;對照組中血小板減少20例（42.55%）， 其中Ⅰ度10例， Ⅱ度5例， Ⅲ度5例;兩組血小板減少發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組中脫發(fā)10例（21.28%）， 其中Ⅰ度2例， Ⅱ度8例;對照組中脫發(fā)12例（25.53%）， 其中Ⅰ度3例， Ⅱ度9例;兩組脫發(fā)發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究中主要不良反應為骨髓抑制， 對于出現(xiàn)明顯骨髓抑制者及時應用粒細胞集落刺激因子對癥處理， 無中性粒細胞減少性發(fā)熱病例。需要注意的是， 曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療藥物治療可能會增加心臟毒副反應的風險[10]， 因此在臨床治療前后應加強患者的心臟功能的監(jiān)測， 尤其是有心臟疾病史的患者， 從而有效減少毒副作用的發(fā)生。

綜上所述， 曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療乳腺癌的療效優(yōu)于單用多西紫杉醇治療， 且不會增加中性粒細胞減少、血小板減少、脫發(fā)等毒副反應的發(fā)生， 具有重要的臨床應用價值。

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[收稿日期：2019-05-09]