阿帕替尼治療耐鉑型卵巢癌短期療效與安全性觀察

張 錦，史惠蓉

卵巢惡性腫瘤是女性生殖器最常見(jiàn)的三大惡性腫瘤之一，由于卵巢癌位于盆腔深部，早期病變不易被發(fā)現(xiàn)，大部分發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，因此卵巢惡性腫瘤致死率居?jì)D科惡性腫瘤首位，嚴(yán)重威脅婦女生命和健康[1]。目前上皮性卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為手術(shù)聯(lián)合鉑類化療，雖然患者取得了明顯的生存獲益，但仍有70%以上的患者會(huì)復(fù)發(fā)，影響患者生存率。復(fù)發(fā)有多種形式，最常見(jiàn)的是影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫塊和實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物的改變等，約70%的卵巢癌患者腫瘤標(biāo)志物在復(fù)發(fā)的臨床證據(jù)出現(xiàn)前4～6個(gè)月即有升高[2]。這些患者一旦復(fù)發(fā)預(yù)后極差，尤其是耐鉑型卵巢癌，因此亟須探索出更有效地治療方法使患者獲益。

阿帕替尼是新一代小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性拮抗ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上的三磷酸腺苷（ATP）催化位點(diǎn)，抑制ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的外排作用，增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗瘤藥物活性成分，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多重耐藥[3]。本研究旨在探索阿帕替尼治療耐鉑型復(fù)發(fā)性卵巢癌的短期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2015年7月—2019年1月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院（我院）治療的耐鉑型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲，完成滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及鉑類藥物化療后無(wú)瘤生存時(shí)間＜6個(gè)月或經(jīng)鉑類藥物化療未達(dá)完全緩解者；②組織病理學(xué)為原發(fā)性上皮性卵巢癌，手術(shù)病理分期為Ⅲ～Ⅳ期；③腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）提示至少有1個(gè)≥10 mm的可測(cè)量病灶；④肝腎功能正常，骨髓造血功能正常，心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①鉑敏感復(fù)發(fā)患者，完成鉑類藥物化療后，無(wú)瘤生存時(shí)間＞6個(gè)月；②組織病理學(xué)為非上皮性卵巢癌或手術(shù)病理分期為Ⅰ～Ⅱ期的原發(fā)性上皮性卵巢癌；③6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)抗血管生成藥物治療；④有嚴(yán)重肝腎功能損害、嚴(yán)重心臟疾病、骨髓造血功能異常。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者均被告知研究的相關(guān)利弊及風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方案及治療后的評(píng)估共46例患者納入本研究，根據(jù)治療方案分為2組：?jiǎn)渭兓熃M（n=25），即吉西他濱+奧沙利鉑，其中吉西他濱按照1 000 mg/m2的劑量于第1日、第8日靜脈滴注，奧沙利鉑按照130 mg/m2的劑量于第2日靜脈滴注，28 d為1個(gè)療程，化療2～6個(gè)療程。阿帕替尼聯(lián)合化療組（n=21），即阿帕替尼（500 mg，1次/d，口服）+吉西他濱+奧沙利鉑，其中吉西他濱和奧沙利鉑的使用方法同單純化療組。評(píng)價(jià)指標(biāo)[依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）及CA125水平]：治療后腫塊消失，腫瘤標(biāo)志物CA125降至正常，則為完全緩解（CR）；腫瘤標(biāo)志物CA125降低明顯（＞50%），基線病灶長(zhǎng)徑之和縮小≥30%，則為部分緩解（PR）；基線病灶長(zhǎng)徑之和縮?。?0%，腫瘤標(biāo)志物CA125降低＞25%，則為穩(wěn)定（SD）；基線病灶長(zhǎng)徑之和較前增長(zhǎng)或出現(xiàn)新病灶，腫瘤標(biāo)志物CA125升高，則為進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率（ORR）=（CR＋PR）/例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR＋PR＋SD）/例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；定性資料用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；等級(jí)資料用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床特征和療效比較2組患者年齡、病理類型、國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期、腫塊復(fù)發(fā)大小、腫瘤分級(jí)、轉(zhuǎn)移部位數(shù)目和治療前血清CA125水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。阿帕替尼聯(lián)合化療組的ORR（52.4%vs.24.0%）及DCR（61.9%vs.32.0%）均優(yōu)于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 治療后腫瘤標(biāo)志物CA125水平比較在療效達(dá)到CR和PR的患者中，單純化療組（CR 0例，PR 6例）及阿帕替尼聯(lián)合化療組（CR 0例，PR 11例）的CA125 水平分別為 （72.37±23.33）U/mL、（49.59±18.61）U/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.210，P=0.043）。

2.3 2組患者不良反應(yīng)比較化療結(jié)束后，阿帕替尼聯(lián)合化療組手足皮膚反應(yīng)、高血壓的發(fā)生率高于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組患者消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、蛋白尿和肝功能損害的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；颊叩牟涣挤磻?yīng)行對(duì)癥支持治療及藥物減量等處理后均緩解。見(jiàn)表2。

表1 2組患者臨床特征和療效比較

3 討論

卵巢癌經(jīng)治療后約有70%復(fù)發(fā)，一旦復(fù)發(fā)，預(yù)后極差，特別是耐鉑型卵巢癌，目前尚無(wú)成熟的化療方案，一般選用二線藥物治療，如吉西他濱、脂質(zhì)體阿霉素、依托泊苷、拓?fù)涮婵档?。近年分子靶向藥物在癌癥治療中的重要性日益顯著，根據(jù)作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制不同大致可分為抗血管生成抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑、二磷酸腺苷核多糖抑制劑及其他。研究表明，VEGFR-2是血管形成的關(guān)鍵介導(dǎo)因子。其中阿帕替尼在抗VEGFR-2的特異性中較其他抗血管生成藥物具有較高的精準(zhǔn)性。有研究表明，抗VEGFR-2治療不僅僅靶向血管，同時(shí)還作用于免疫逃逸的腫瘤細(xì)胞[4-7]。其在胃癌、乳腺癌等多種實(shí)體瘤中展現(xiàn)了令人滿意的抗癌效果[8]。而阿帕替尼在卵巢癌中的研究較少，所以本研究旨在探討阿帕替尼在耐鉑型復(fù)發(fā)性卵巢癌中的治療效果。

表2 2組患者不良反應(yīng)比較 [n（%）]

本研究比較單純化療組（吉西他濱+奧沙利鉑）與阿帕替尼聯(lián)合化療組之間的療效，因奧沙利鉑為第三代鉑類衍生物，與順鉑及卡鉑交叉耐藥較少[9]，且國(guó)外多篇文獻(xiàn)顯示吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療耐鉑型卵巢癌患者的ORR為21.9%～37%[10-13]。2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）卵巢癌指南中提及對(duì)鉑耐藥患者可能有效的藥物中包含奧沙利鉑，因此這種聯(lián)合化療方案在臨床上是被許可的。本研究結(jié)果顯示，單純化療組ORR為24.0%，與其他研究結(jié)果類似。另外，阿帕替尼聯(lián)合化療組的ORR（52.4%）及DCR（61.9%）均優(yōu)于單純化療組（分別為24.0%和32.0%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明阿帕替尼聯(lián)合化療可能會(huì)提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，降低耐藥程度，增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，能夠較快達(dá)到治療效果。

血清CA125是目前診斷復(fù)發(fā)性卵巢癌最常用的腫瘤標(biāo)志物，對(duì)卵巢癌的預(yù)后也有很好的反映。婦科腫瘤研究組建議，對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌除了使用RECIST外，還應(yīng)結(jié)合血清CA125來(lái)評(píng)估治療效果[14]。本研究結(jié)果顯示阿帕替尼聯(lián)合化療能明顯降低血清CA125水平（P＜0.05）。

本研究從手足皮膚反應(yīng)、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損害、高血壓、蛋白尿等不良反應(yīng)指標(biāo)來(lái)看，阿帕替尼聯(lián)合化療組高血壓、手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率較單純化療組高，但均處于1～3級(jí)，對(duì)癥支持治療后尚可緩解（手足皮膚反應(yīng)可預(yù)防性給予維生素B6及塞來(lái)昔布[15]）。本研究中2組均出現(xiàn)白細(xì)胞減少4級(jí)不良反應(yīng)，在給予藥物減量及對(duì)癥支持治療后均緩解。提示阿帕替尼治療復(fù)發(fā)性卵巢癌具有安全性。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合化療治療耐鉑型卵巢癌安全，具有一定的療效，為耐鉑型卵巢癌患者的治療起到了積極的作用。