關(guān)于數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)完整性的藥品cGMP警告信分析

周清萍，周娜，梁毅

（中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇南京 211198）

數(shù)據(jù)完整性（Data Integrity）是確保藥品安全有效和質(zhì)量達(dá)標(biāo)的制藥行業(yè)應(yīng)盡責(zé)任的基本內(nèi)容，是直接體現(xiàn)制藥企業(yè)的質(zhì)量管理水平的標(biāo)準(zhǔn)之一。對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)而言，數(shù)據(jù)完整性是確保制藥產(chǎn)品質(zhì)量以及提交信息準(zhǔn)確的關(guān)鍵要素。近年來(lái)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在其動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）檢查中越來(lái)越關(guān)注涉及數(shù)據(jù)完整性的違規(guī)行為，使得數(shù)據(jù)完整性成為制藥企業(yè)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員關(guān)注的重點(diǎn)。在此背景下，美國(guó)FDA、英國(guó)藥品和醫(yī)療保健用品管理局（MHRA）、世界衛(wèi)生組織（WHO）以及國(guó)際藥品監(jiān)管公約/藥品監(jiān)管合作計(jì)劃（PIC/S）先后發(fā)布了有關(guān)數(shù)據(jù)完整性的指南，我國(guó)也于2016年10月推出《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見(jiàn)稿）》。本文結(jié)合對(duì)各國(guó)家/組織發(fā)布的指南文件的研究，統(tǒng)計(jì)分析2014—2019年FDA 對(duì)美國(guó)境外企業(yè)發(fā)出的245 封cGMP 警告信，重點(diǎn)解析警告信中有關(guān)數(shù)據(jù)完整性的內(nèi)容，從而了解FDA 的檢查趨勢(shì)，期望為國(guó)內(nèi)各制藥企業(yè)及檢查員提供參考。

1 數(shù)據(jù)完整性的背景、定義及范圍

20世紀(jì)80年代的“仿制藥丑聞”中，提交給FDA 的用于支持簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)（ANDA）的數(shù)據(jù)中存在偽造數(shù)據(jù)的現(xiàn)象。為解決這一問(wèn)題，F(xiàn)DA 將新重點(diǎn)放在批準(zhǔn)前檢查（PAIs）上，以評(píng)估上市申請(qǐng)中包含的原始實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，并檢查生產(chǎn)場(chǎng)地是否能夠按照申請(qǐng)中的描述進(jìn)行生產(chǎn)。與此同時(shí)，F(xiàn)DA 認(rèn)為制藥行業(yè)對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的依賴(lài)性有所增加，為保證數(shù)據(jù)安全性并加強(qiáng)電子數(shù)據(jù)監(jiān)管，F(xiàn)DA 于1997年制定并發(fā)布了21 CFR 11，即電子記錄和電子簽名的最終規(guī)則及其序言[1]。由此，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)開(kāi)始對(duì)數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題采取檢查和執(zhí)法行動(dòng)。

英國(guó)藥監(jiān)部門(mén)MHRA 在2018年3月9日發(fā)布了一份行業(yè)指南——GXP 數(shù)據(jù)完整性指南和定義（‘GXP’ Data Integrity Guidance and Definitions），指南定義數(shù)據(jù)完整性是指數(shù)據(jù)完整、一致、準(zhǔn)確、可信、可靠的程度，并且保證這些數(shù)據(jù)特征在整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期中得以維持[2]。FDA 于2018年12月13日發(fā)布的“數(shù)據(jù)完整性及其動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性問(wèn)答行業(yè)指南”也明確指出確保數(shù)據(jù)完整性在整個(gè)cGMP 數(shù)據(jù)生命周期中至關(guān)重要，即數(shù)據(jù)（包括原始數(shù)據(jù)）從產(chǎn)生、記錄、處理（包括分析、轉(zhuǎn)換或遷移）、審核、分析、報(bào)告、轉(zhuǎn)移、儲(chǔ)存、歸檔、恢復(fù)直至失效、銷(xiāo)毀整個(gè)生命過(guò)程中的所有階段，都要保證數(shù)據(jù)的完整性、一致性和準(zhǔn)確性[3]。表1列出了部分國(guó)家/組織的數(shù)據(jù)完整性指南。

表1 部分國(guó)家/組織數(shù)據(jù)完整性指南Tab.1 Guidelines for data integrity in partial countries/organization

2 國(guó)外數(shù)據(jù)完整性監(jiān)管法規(guī)介紹

2.1 英國(guó)相關(guān)行業(yè)指南

2018年3月9日，英國(guó)MHRA 發(fā)布了《關(guān)于GXP 數(shù)據(jù)完整性的行業(yè)指南》（GXP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry），不 同 于2015年3月發(fā)布的僅適用于GMP 的數(shù)據(jù)完整性草案，其適用范圍包括GDP、GCP、GLP、GMP、GPvP，但不適用于醫(yī)療器械。新指南旨在促進(jìn)基于風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)管理辦法，包括數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)、數(shù)據(jù)的關(guān)鍵性和數(shù)據(jù)生命周期，針對(duì)的是數(shù)據(jù)完整性而非數(shù)據(jù)質(zhì)量，修訂 “原始數(shù)據(jù)”的定義，增加“對(duì)于在動(dòng)態(tài)狀態(tài)下獲得并以電子方式生成的數(shù)據(jù)，其紙質(zhì)副本不能視為‘原始數(shù)據(jù)’”的內(nèi)容，并在“數(shù)據(jù)管理”中要求“合同提供方應(yīng)確保與第三方簽訂的任何合同/技術(shù)協(xié)議中包含數(shù)據(jù)的所有權(quán)、數(shù)據(jù)管理和可訪(fǎng)問(wèn)性，合同提供方還應(yīng)將數(shù)據(jù)管理審查納入供應(yīng)商保證計(jì)劃中?！?/p>

2.2 美國(guó)相關(guān)行業(yè)指南

FDA 于2018年12月13日發(fā)布了最終的《數(shù)據(jù)完整性及藥品cGMP 符合性問(wèn)答行業(yè)指南》（Data Integrity and Compliance with cGMP Guidance for Industry）。該指南以問(wèn)答的形式呈現(xiàn)，共18 個(gè)問(wèn)題，涉及數(shù)據(jù)完整性和數(shù)據(jù)管理領(lǐng)域。值得注意的是，F(xiàn)DA 指南在Q13 中著重討論了“預(yù)注射”、“試驗(yàn)注射”的情況，即以獲得期望合格結(jié)果或避免不可接受結(jié)果為目的（如在正式試驗(yàn)之前測(cè)試不同樣品）的取樣和測(cè)試，這種違反cGMP 的做法又被稱(chēng)為“合規(guī)性測(cè)試”。同樣的，F(xiàn)DA 認(rèn)為在準(zhǔn)備、測(cè)試或平衡過(guò)程中使用實(shí)際樣品，也是將試驗(yàn)偽裝成“合規(guī)”的手段。

2.3 歐洲藥品管理局的相關(guān)規(guī)范

歐洲藥品管理局（EMA）于2016年8月發(fā)布了問(wèn)答形式的數(shù)據(jù)完整性指南，解決了23 個(gè)與數(shù)據(jù)完整性相關(guān)的問(wèn)題。與FDA 指南不同的是，EMA 指南貫徹ICH Q9 的理念，側(cè)重于在數(shù)據(jù)完整性方面應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法，多次提到“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”的概念。同時(shí)，EMA 指南著重闡述“數(shù)據(jù)生命周期”這一概念，23 個(gè)問(wèn)題中有9 個(gè)（Q3 - Q11）被明確標(biāo)明與數(shù)據(jù)生命周期有關(guān)，認(rèn)為應(yīng)在數(shù)據(jù)生命周期的每個(gè)階段均衡考慮數(shù)據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)性和關(guān)鍵性。最顯著的差別是，EMA 指南的最后五個(gè)問(wèn)題（Q19 - Q23）中明確了服務(wù)合同的提供方和接受方雙方在數(shù)據(jù)完整性領(lǐng)域的職責(zé)和期望，而FDA 指南中完全沒(méi)有提到任何與服務(wù)合同相關(guān)的信息。

值得一提的是，盡管各指南都很重視風(fēng)險(xiǎn)管理工具在數(shù)據(jù)管理中的應(yīng)用，但對(duì)于數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的分級(jí)以及數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)管理方法沒(méi)有具體的解釋與示例。2019年3月，歐洲化學(xué)工業(yè)委員會(huì)的分支機(jī)構(gòu)The Active Pharmaceutical Ingredients Committee （APIC）發(fā)布了《基于風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)完整性管理實(shí)踐指南》[9]。這份指南著重介紹了一種全面的數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)管理方法，以整體的角度評(píng)估組織的數(shù)據(jù)完整性，從較高層次的業(yè)務(wù)流程進(jìn)一步深入到較低層次，最后挖掘到涉及GXP 數(shù)據(jù)的單個(gè)活動(dòng)或系統(tǒng)，并采用圖形方式展示了該方法的步驟順序，為企業(yè)在數(shù)據(jù)完整性中應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法提供完整的示范，是一份實(shí)用性技術(shù)指南。

3 FDA 警告信統(tǒng)計(jì)分析

3.1 警告信的來(lái)源

從FDA 官方網(wǎng)站的警告信數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出2014—2019年FDA 針對(duì)美國(guó)以外的其他國(guó)家/地區(qū)企業(yè)發(fā)布的所有與藥品cGMP 相關(guān)的警告信，共245 封。

3.2 警告信的總體分類(lèi)統(tǒng)計(jì)

3.2.1 各年份分布情況

2014—2019年FDA 發(fā)給美國(guó)境外企業(yè)的藥品cGMP相關(guān)警告信共245 封。2011—2015年藥品cGMP 警告信的數(shù)量每年穩(wěn)定在19 ～ 22 封之間[10]，2016年警告信的數(shù)量銳增至43 封，2017年高達(dá)61封，成為發(fā)布cGMP 警告信數(shù)量最多的年份，而后的2018 和2019年分別有57 和45 封。由于藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)問(wèn)題頻繁出現(xiàn)，因而FDA 的檢查力度逐漸加強(qiáng)，如圖1所示。

3.2.2 地區(qū)分布情況

2014—2019年FDA 發(fā)出的245 封警告信共涉及33 個(gè)國(guó)家和地區(qū)（見(jiàn)表2）。2014—2019年警告信分別涉及8、9、14、13、14、14 個(gè)國(guó)家和地區(qū)，這體現(xiàn)了FDA 的藥品cGMP 國(guó)際檢查范圍更加廣泛，尤其亞洲地區(qū)的國(guó)家數(shù)目明顯增加，韓國(guó)、新加坡、馬來(lái)西亞等國(guó)是在2017年后新增加入收到警告信的國(guó) 家。

2014—2019年收到警告信數(shù)量最多的國(guó)家是中國(guó)（大陸）（73 封）、印度（73 封），緊隨其后的是歐洲（31 封）。值得關(guān)注的是，美國(guó)FDA 與歐盟的互認(rèn)協(xié)議（the Mutual Recognition Agreement，MRA）已于2018年11月28日生效，通過(guò)互認(rèn)協(xié)議，美歐雙方監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以避免重復(fù)檢查，從而節(jié)約必要的資源，將重點(diǎn)放在其他更需要監(jiān)管的場(chǎng)地上[11]。美國(guó)FDA 于2019年7月11日完成對(duì)斯洛伐克國(guó)家藥品管控研究所的認(rèn)可，至此完成了對(duì)所有28 個(gè)歐盟成員國(guó)藥品檢查機(jī)構(gòu)的能力評(píng)估，這也意味著美國(guó)FDA 發(fā)給歐洲國(guó)家的警告信將會(huì)有所減少。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來(lái)看，2017年歐洲國(guó)家收到的警告信有8 封，2018年5 封，到了2019年僅有2 封。互認(rèn)協(xié)議使得美國(guó)FDA 將考慮把節(jié)約下來(lái)的資源重新整合到高風(fēng)險(xiǎn)國(guó)家的檢查上，如印度和中國(guó)的生產(chǎn)場(chǎng)地。

3.2.3 企業(yè)分布情況

2014—2019年美國(guó)FDA 檢查的生產(chǎn)場(chǎng)地涉及原料生產(chǎn)企業(yè)（81 封）、制劑生產(chǎn)企業(yè)（150 封）和原料藥及制劑生產(chǎn)企業(yè)（8 封），在2014、2016、2018年和2019年存在由于企業(yè)拒絕、拖延、誤導(dǎo)檢查人員對(duì)生產(chǎn)的核查而發(fā)出各1、3、1、1 封警告信，各年份的企業(yè)具體分布情況如圖2所示。由圖2的趨勢(shì)分析，美國(guó)FDA 各年對(duì)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的檢查力度較平穩(wěn)，而在近三年明顯加大對(duì)制劑生產(chǎn)企業(yè)的檢查力度，由于制劑是直接面向患者且具有高風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)，對(duì)制劑生產(chǎn)企業(yè)的趨嚴(yán)監(jiān)管應(yīng)該是一個(gè)長(zhǎng)期的事 態(tài)。

圖1 2014—2019年FDA 藥品cGMP 警告信數(shù)量Fig.1 Quantity of FDA drug cGMP warning letters from 2014 to 2019

圖2 2014—2019年藥品cGMP 警告信的企業(yè)分布情況Fig.2 Enterprise distribution of drug cGMP warning letter from 2014 to 2019

3.3 數(shù)據(jù)完整性缺陷統(tǒng)計(jì)分析

3.3.1 涉及數(shù)據(jù)完整性缺陷的警告信統(tǒng)計(jì)

美國(guó)FDA 在20年前就開(kāi)始在數(shù)據(jù)完整性方面采取檢查和執(zhí)法行動(dòng)，涉及這一主題的警告信的數(shù)量從2014年的12 封和2015年15 封，在2016年翻了一番驟增到33 封，在2017年持續(xù)增長(zhǎng)至43 封，如表2所示。同時(shí)收到有關(guān)數(shù)據(jù)完整性缺陷警告信的國(guó)家數(shù)量也在增加。印度曾是收到此類(lèi)警告信的主體，而在過(guò)去的三年里，中國(guó)（大陸）登上了榜首，占近六年總數(shù)的34.3%，其生產(chǎn)企業(yè)收到的警告信超過(guò)80%涉及數(shù)據(jù)完整性缺陷，如表3所示。不難看出，F(xiàn)DA 在近幾年的檢查中持續(xù)關(guān)注數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)完整性。

3.3.2 數(shù)據(jù)完整性主要缺陷概括

美國(guó)FDA 對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查重點(diǎn)是具有動(dòng)態(tài)性和時(shí)效性的，通過(guò)近幾年下發(fā)的警告信可知，數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)完整性是當(dāng)前的檢查重點(diǎn)之一。根據(jù)對(duì)2014—2019年的數(shù)據(jù)完整性缺陷項(xiàng)的分類(lèi)統(tǒng)計(jì)可知，相關(guān)缺陷項(xiàng)共涉及303 條，頻次較高的前三項(xiàng)分別是實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)（即自動(dòng)化、機(jī)械化及電子設(shè)備）控制、實(shí)驗(yàn)室完整數(shù)據(jù)、主生產(chǎn)和批生產(chǎn)記錄控制。從統(tǒng)計(jì)中可以發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)頻次最高的前三項(xiàng)缺陷占總?cè)毕蓊l次的52%，前6 項(xiàng)占總?cè)毕蓊l次的83%，這說(shuō)明數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題相對(duì)集中，不同國(guó)家/地區(qū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)在這一方面存在共性。另一方面，可以看出有些缺陷項(xiàng)是新側(cè)重點(diǎn)，并在后續(xù)幾年內(nèi)被持續(xù)關(guān)注，如從2016年開(kāi)始關(guān)注藥品放行前的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，要求對(duì)于每批藥品應(yīng)在放行前進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室測(cè)定，以確保符合藥品的最終標(biāo)準(zhǔn)，需要這部分的驗(yàn)收測(cè)試記錄來(lái)支持在美國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售的藥品；如對(duì)穩(wěn)定性測(cè)試數(shù)據(jù)的關(guān)注度趨高，要求應(yīng)對(duì)每種藥品的足夠數(shù)量的批次進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，以確定適當(dāng)?shù)氖掌?，并保存所有穩(wěn)定性試驗(yàn)的完整記錄。FDA 檢查過(guò)程中數(shù)據(jù)完整性缺陷常見(jiàn)如下情形：

（1）實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)維護(hù)不當(dāng)。實(shí)驗(yàn)室記錄應(yīng)包括為確保藥品符合既定規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)而進(jìn)行所有必要試驗(yàn)（包括檢驗(yàn)和分析）的完整數(shù)據(jù)[9]。由于制藥企業(yè)實(shí)驗(yàn)室涉及的分析樣本多、數(shù)據(jù)量大，一直是數(shù)據(jù)完整性檢查的重點(diǎn)區(qū)域。警告信中常引用的問(wèn)題有：在色譜軟件中刪除或覆蓋原始數(shù)據(jù)；未保存基本的色譜資料，如進(jìn)樣序列、進(jìn)樣方法、積分參數(shù)記錄；有選擇地報(bào)告數(shù)據(jù)或在檢測(cè)過(guò)程中有選擇地使數(shù)據(jù)無(wú)效；在無(wú)書(shū)面證明或調(diào)查的情況下對(duì)樣品進(jìn)行重新測(cè)試；官方實(shí)驗(yàn)室控制記錄中未報(bào)告或調(diào)查OOS 結(jié)果或丟棄了與OOS 結(jié)果相關(guān)的樣品制備原始數(shù)據(jù)；在正式檢測(cè)前使用樣品試針但不報(bào)告該次結(jié)果等。

表2 藥品cGMP 警告信的地理分布統(tǒng)計(jì)Tab.2 Geographical distribution statistics of drug cGMP warning letters

表3 不同國(guó)家/地區(qū)涉及數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題的總量和百分比Tab.3 Quantity and percentage of data integrity issues in different countries

（2）實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)控制不足。實(shí)驗(yàn)室設(shè)備計(jì)算機(jī)控制/數(shù)據(jù)采集處理分析系統(tǒng)包括HPLC/UPLC、GC、NMR、CDS 色譜工作站等，應(yīng)對(duì)這些系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂?，以確保主要生產(chǎn)、控制記錄或其他記錄的變更僅由授權(quán)人員進(jìn)行，防止未經(jīng)授權(quán)的數(shù)據(jù)訪(fǎng)問(wèn)更改[12]。從警告信中可看出，常見(jiàn)的問(wèn)題有：設(shè)備缺乏審計(jì)跟蹤功能、該功能未激活或被禁用，無(wú)法記錄數(shù)據(jù)的更改；使用共享登錄賬戶(hù)訪(fǎng)問(wèn)色譜系統(tǒng)，所有用戶(hù)都有管理員權(quán)限，無(wú)法使計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生成的數(shù)據(jù)追溯到個(gè)人；軟件系統(tǒng)的時(shí)間日期未被鎖定，用戶(hù)可以更改分析時(shí)間和日期；分析人員可以隨意更改或刪除色譜圖；分析人員可以改變積分參數(shù)以掩飾或最小化雜質(zhì)峰等。

（3）主生產(chǎn)和批生產(chǎn)記錄控制不足。cGMP 要求所有的生產(chǎn)過(guò)程均需記錄，生產(chǎn)記錄是美國(guó)FDA 檢查的重中之重，從原料的入庫(kù)、入廠(chǎng)檢驗(yàn)及發(fā)放、生產(chǎn)工藝過(guò)程的控制、中間體及成品的檢驗(yàn)等均要求有完整的原始記錄及全套批記錄。每批藥品的生產(chǎn)和控制記錄，應(yīng)由一人填寫(xiě)，注明日期和簽名，并由另一人獨(dú)立復(fù)核，注明日期和簽字[12]。主要缺陷項(xiàng)包括：沒(méi)有在活動(dòng)執(zhí)行同時(shí)完成批生產(chǎn)和控制記錄；使用非受控文件如草稿紙記錄關(guān)鍵生產(chǎn)數(shù)據(jù)，且此非正式記錄的數(shù)據(jù)與質(zhì)量部門(mén)審核的正式批記錄上的數(shù)據(jù)不一致；記錄上缺少關(guān)鍵信息，如原料藥的稱(chēng)重質(zhì)量、產(chǎn)品批號(hào)、操作人和復(fù)核人的簽字等；預(yù)先簽署空白的批生產(chǎn)記錄，偽造生產(chǎn)數(shù)據(jù)等。

（4）省略和篡改分析證書(shū)（COA）。監(jiān)管機(jī)構(gòu)和客戶(hù)依賴(lài)于COA 提供有關(guān)藥品質(zhì)量的準(zhǔn)確信息，省略和篡改COA 上的信息會(huì)損害原料供應(yīng)鏈的責(zé)任和可追溯性，可能導(dǎo)致消費(fèi)者面臨風(fēng)險(xiǎn)，因此FDA 在2017年再次聚焦對(duì)COA 的檢查。常見(jiàn)的問(wèn)題有：企業(yè)重新包裝API 時(shí)將原分析結(jié)果轉(zhuǎn)移到以自己公司為信頭的新的COA 上；偽造COA，沒(méi)有進(jìn)行COA上報(bào)告的測(cè)試；COA 上缺少部分關(guān)鍵信息，如原生產(chǎn)商的名稱(chēng)和地址、測(cè)試設(shè)備的標(biāo)識(shí)等。

（5）其他缺陷：如過(guò)多地中止正在進(jìn)行的樣本分析以掩蓋OOS 結(jié)果；限制、妨礙FDA 檢查，拒絕提供文件副本等。

表4 2014—2019年FDA 警告信數(shù)據(jù)完整性缺陷項(xiàng)統(tǒng)計(jì)Tab.4 Statistics of data integrity defects in FDA warning letters from 2014 to 2019

3.3.3 數(shù)據(jù)完整性修復(fù)

一般而言，當(dāng)FDA 在現(xiàn)場(chǎng)檢查中觀察到嚴(yán)重的數(shù)據(jù)缺陷時(shí)，其后續(xù)下發(fā)的警告信中會(huì)針對(duì)這一問(wèn)題提出修復(fù)建議。通過(guò)對(duì)這些建議的分析總結(jié)可以發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA 十分重視糾正措施與預(yù)防措施（Corrective Action & Prevention Action，CAPA）程序的應(yīng)用。當(dāng)存在數(shù)據(jù)和記錄維護(hù)不當(dāng)?shù)娜毕輹r(shí)，企業(yè)首先要對(duì)整個(gè)數(shù)據(jù)系統(tǒng)和數(shù)據(jù)、記錄及報(bào)告不準(zhǔn)確情況進(jìn)行全面、獨(dú)立的回顧性審核，調(diào)查數(shù)據(jù)和記錄不準(zhǔn)確的程度、范圍和根本原因，并制定CAPA 計(jì)劃，同時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，總結(jié)不完整數(shù)據(jù)對(duì)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和產(chǎn)品質(zhì)量的影響，采取一定的糾正措施如通知客戶(hù)、召回藥品等。實(shí)際上，企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)是保證數(shù)據(jù)完整、準(zhǔn)確、可靠的關(guān)鍵，應(yīng)進(jìn)一步強(qiáng)化質(zhì)量部門(mén)對(duì)數(shù)據(jù)的監(jiān)管，及時(shí)識(shí)別不良數(shù)據(jù)操作行 為。

4 討論

藥品cGMP 警告信具有權(quán)威性，通過(guò)分析警告信可以理解FDA 對(duì)藥品的檢查重點(diǎn)和現(xiàn)場(chǎng)檢查思路，發(fā)現(xiàn)國(guó)際制藥行業(yè)普遍存在的質(zhì)量問(wèn)題，企業(yè)可以從中汲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)從而改進(jìn)質(zhì)量管理體系。FDA 近年來(lái)對(duì)數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)完整性領(lǐng)域關(guān)注度持續(xù)上升，企業(yè)應(yīng)將數(shù)據(jù)完整性納入質(zhì)量管理體系中，從人、機(jī)、料、環(huán)、法五個(gè)層面對(duì)其進(jìn)行控制。

第一，應(yīng)明確不同層次人員的職責(zé)。管理層應(yīng)確保實(shí)施有效、專(zhuān)業(yè)且有意義的策略來(lái)實(shí)現(xiàn)良好的數(shù)據(jù)管理，建立企業(yè)內(nèi)部數(shù)據(jù)管理政策和程序，完善數(shù)據(jù)完整性員工培訓(xùn)，將對(duì)數(shù)據(jù)完整性的評(píng)估納入內(nèi)部GMP 審計(jì)中，必要時(shí)可以聘請(qǐng)第三方專(zhuān)家進(jìn)行數(shù)據(jù)完整性審計(jì)。其他級(jí)別的員工（操作人、復(fù)核人、批準(zhǔn)人）都必須了解數(shù)據(jù)完整性的重要性，以及其所在工作崗位可以對(duì)GXP 數(shù)據(jù)產(chǎn)生影響的程度[9]。

第二，應(yīng)定期校驗(yàn)、驗(yàn)證設(shè)備和計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，以確保其始終保持有效狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)室色譜系統(tǒng)的安全性決定電子記錄的完整、準(zhǔn)確的程度，企業(yè)應(yīng)為訪(fǎng)問(wèn)人員設(shè)置獨(dú)立賬戶(hù)和密碼、劃分權(quán)限并管理，系統(tǒng)管理員角色（具有更改文件和設(shè)置權(quán)限）應(yīng)獨(dú)立于負(fù)責(zé)記錄的人員，增加系統(tǒng)定時(shí)自動(dòng)退出功能防止未經(jīng)授權(quán)的訪(fǎng)問(wèn)。企業(yè)應(yīng)確保系統(tǒng)的審計(jì)跟蹤功能正常運(yùn)行，保證固定、完整的時(shí)間戳，并及時(shí)更新計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，建立預(yù)防維修程序、以及備份和恢復(fù)策略。

第三，應(yīng)保證物料的信息完整。對(duì)于外購(gòu)的物料，要進(jìn)行入廠(chǎng)檢驗(yàn)并保存檢驗(yàn)記錄，生成正確的COA，2019年FDA 著重關(guān)注物料入廠(chǎng)檢驗(yàn)程序，其下發(fā)的警告信中存在13 家生產(chǎn)企業(yè)未對(duì)進(jìn)廠(chǎng)物料進(jìn)行檢測(cè)，違反21 CFR 211.84（d）（1）&（2）條例；對(duì)于企業(yè)生產(chǎn)的中間體和成品，應(yīng)有相應(yīng)的批號(hào)/編號(hào)，保存其生產(chǎn)記錄和檢測(cè)數(shù)據(jù)，確?？勺匪菪?。

第四，應(yīng)創(chuàng)造一個(gè)透明且開(kāi)放的工作環(huán)境（即質(zhì)量文化）?；谝陨系臄?shù)據(jù)完整性指南，顯然可以看出各監(jiān)管機(jī)構(gòu)將質(zhì)量文化視為確保數(shù)據(jù)完整性的重要因素。企業(yè)應(yīng)創(chuàng)造一種開(kāi)放、透明的質(zhì)量文化，讓員工了解數(shù)據(jù)完整性是組織的核心價(jià)值，鼓勵(lì)員工識(shí)別并及時(shí)報(bào)告問(wèn)題[3]。

第五，應(yīng)實(shí)時(shí)跟蹤法規(guī)政策和執(zhí)法行動(dòng)。數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)完整性仍然是全球衛(wèi)生當(dāng)局執(zhí)法行動(dòng)的焦點(diǎn)之一，各國(guó)家/地區(qū)都出臺(tái)了相應(yīng)的指南。企業(yè)應(yīng)實(shí)時(shí)跟進(jìn)相關(guān)法規(guī)政策的落地，根據(jù)數(shù)據(jù)完整性的法規(guī)要求，進(jìn)行全面的差異分析，調(diào)查確定問(wèn)題的范圍和根本原因，并對(duì)其潛在影響進(jìn)行科學(xué)合理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。企業(yè)也可利用各監(jiān)管機(jī)構(gòu)的執(zhí)法行動(dòng)報(bào)告，如美國(guó)FDA 藥品cGMP 警告信、歐盟不合規(guī)報(bào)告，我國(guó)飛行/跟蹤檢查通報(bào)等信息，了解目前的檢查重點(diǎn)和趨勢(shì)變化。