醫(yī)藥中間體合成多功能車(chē)間設(shè)計(jì)探析

蔡江，李一鑫

（1.天津中科拓新科技有限公司，天津 300350；2.天津科技大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院，天津 300222）

隨著國(guó)家經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活水平提高，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)保持高速增長(zhǎng)，對(duì)各類(lèi)醫(yī)藥產(chǎn)品需求激增。同時(shí)，藥品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，各制藥企業(yè)面臨著越來(lái)越大的經(jīng)營(yíng)壓力。制藥企業(yè)專注于提高核心競(jìng)爭(zhēng)力，注重藥物的研發(fā)和銷(xiāo)售，為縮短新藥研發(fā)周期，降低新藥的研發(fā)費(fèi)用，提高資金周轉(zhuǎn)率，醫(yī)藥中間體生產(chǎn)一般采用外包定制生產(chǎn)[1]。

生產(chǎn)車(chē)間是醫(yī)藥中間體生產(chǎn)的載體，其設(shè)計(jì)的優(yōu)劣會(huì)對(duì)生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)，安全操作，環(huán)保達(dá)標(biāo)產(chǎn)生決定性的影響。醫(yī)藥中間體合成涉及品種多、批量少、變化快，而又有嚴(yán)格和特殊的標(biāo)準(zhǔn)要求，傳統(tǒng)固定操作流程規(guī)程的生產(chǎn)車(chē)間已不能滿足相應(yīng)的使用需求。為適應(yīng)市場(chǎng)需求，靈活性更高的多功能車(chē)間概念隨之誕生，多功能車(chē)間可同時(shí)滿足多個(gè)客戶、多種訂單產(chǎn)品的生產(chǎn)需求。

多功能車(chē)間適用范圍廣、操作切換靈活，可同時(shí)滿足多個(gè)品種醫(yī)藥中間體的不同數(shù)量、不同批次、不同工藝生產(chǎn)，同時(shí)，又能在快捷改變品種時(shí)，避免并行生產(chǎn)和變換產(chǎn)品的交叉污染，如圖1所示。

圖1 產(chǎn)品切換流程Fig.1 Product switching process

1 醫(yī)藥中間體合成多功能車(chē)間的特點(diǎn)和難點(diǎn)

針對(duì)現(xiàn)有醫(yī)藥中間體合成行業(yè)實(shí)際情況，多功能車(chē)間設(shè)計(jì)中主要存在以下特點(diǎn)和難點(diǎn)：

（1）醫(yī)藥中間體產(chǎn)品的原料、工藝路線、工藝參數(shù)、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等按照客戶要求和研發(fā)工藝進(jìn)行定制，生產(chǎn)不確定性多，變化大。

（2）醫(yī)藥中間體工藝過(guò)程復(fù)雜、路線冗長(zhǎng)，整個(gè)工藝涉及反應(yīng)、后處理、濃縮、結(jié)晶、分離、干燥等主要階段，各個(gè)階段要包含各類(lèi)單元操作：物料輸送、物料投加、反應(yīng)、淬滅、萃取、回流、蒸餾、濃縮、萃取分離、分水、離心、過(guò)濾、結(jié)晶、重結(jié)晶、吸附、干燥、粉碎等。

（3）生產(chǎn)過(guò)程中涉及配比、溫度、壓力、攪拌速度、進(jìn)料速度、進(jìn)料順序等各因素影響，且整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程可控性差、重復(fù)性差，經(jīng)常涉及參數(shù)變化、甚至工藝路線調(diào)整。

（4）生產(chǎn)過(guò)程涉及易燃易爆、有毒有害、強(qiáng)腐蝕、生物活性的液、固、氣原料和中間產(chǎn)品，對(duì)安全、環(huán)保、職業(yè)健康關(guān)注度高。

（5）醫(yī)藥中間體生產(chǎn)設(shè)備類(lèi)型多、種類(lèi)多、單體設(shè)備數(shù)量多。設(shè)備結(jié)構(gòu)、形式和材質(zhì)需要足夠通用性、適用性和互換性，同時(shí)又要滿足安全、藥品潔凈、清洗、避免交叉污染等需求。

（6）中間體生產(chǎn)設(shè)備需要滿足主要參數(shù)范圍寬、變化大，設(shè)備規(guī)格從幾十到幾千升（商業(yè)化生產(chǎn)單體規(guī)格更大），壓力范圍從負(fù)壓真空（-0.1 MPa）到常壓甚至高壓（12.5 MPa），溫度范圍從深冷低溫（-90 ℃）到常溫甚至到高溫反應(yīng)（270 ℃）的要求。

（7）中間體生產(chǎn)設(shè)備因物料的腐蝕性、危險(xiǎn)性，對(duì)材質(zhì)要求高，密封要求高，安全標(biāo)準(zhǔn)高，耐腐蝕性能也要 強(qiáng)。

（8）醫(yī)藥中間體生產(chǎn)車(chē)間在滿足相應(yīng)危險(xiǎn)化工生產(chǎn)的安全、環(huán)保規(guī)范的同時(shí)，也要滿足藥品潔凈、避免交叉污染，甚至要滿足國(guó)內(nèi)、國(guó)際客戶的規(guī)范、要求和習(xí)慣。

2 醫(yī)藥中間體合成多功能車(chē)間設(shè)計(jì)

醫(yī)藥中間體合成多功能車(chē)間的設(shè)計(jì)應(yīng)滿足多種批量和品種的生產(chǎn)要求，車(chē)間功能設(shè)計(jì)上要滿足絕大部分中間體產(chǎn)品需求，具備廣泛的適用性和實(shí)用性。同時(shí)，車(chē)間設(shè)計(jì)是一個(gè)涉及多學(xué)科、專業(yè)的復(fù)雜項(xiàng)目，需要生產(chǎn)、設(shè)備、質(zhì)量、安全環(huán)保等部門(mén)從專業(yè)的背景和角度提供相關(guān)參與和支持。

2.1 車(chē)間布局設(shè)計(jì)

因醫(yī)藥中間體合成涉及原料、溶劑多為易燃易爆物料，車(chē)間為甲類(lèi)車(chē)間，耐火等級(jí)、建筑面積、泄爆面積、安全疏散、防火分區(qū)分割等應(yīng)嚴(yán)格遵守相應(yīng)國(guó)家規(guī)范。根據(jù)GB 50016—2014《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》 的相關(guān)規(guī)定，車(chē)間宜采用長(zhǎng)條形的車(chē)間布局，且生產(chǎn)車(chē)間內(nèi)部分操作間、輔助用房等非甲類(lèi)防火區(qū)，需要用防火防爆墻使其與甲類(lèi)生產(chǎn)區(qū)分隔[2]。同時(shí)因醫(yī)藥中間體行業(yè)的特殊性，需要在功能區(qū)、避免交叉污染、通風(fēng)、溫濕度控制、人流物流、GMP 潔凈要求等方面進(jìn)行專門(mén)考量。

（1） 從工藝流程合理、節(jié)能的角度出發(fā)，醫(yī)藥中間體多層車(chē)間一般采用四層建筑結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)；單層建筑可采用多層鋼結(jié)構(gòu)平臺(tái)設(shè)計(jì)，單層多適用于小規(guī)格車(chē)間；特殊需求可采用單層結(jié)構(gòu)和多層結(jié)構(gòu)結(jié)合。

（2） 醫(yī)藥中間體合成車(chē)間功能區(qū)劃分要充分考慮工藝使用需要和生產(chǎn)管理需要，對(duì)生產(chǎn)區(qū)域、生產(chǎn)輔助區(qū)、公用工程區(qū)、潔凈操作區(qū)等的設(shè)計(jì)要進(jìn)行專業(yè)劃分。

（3）為滿足不同規(guī)格、不同客戶產(chǎn)品、不同工藝要求的生產(chǎn)，生產(chǎn)區(qū)域一般根據(jù)生產(chǎn)目的、設(shè)備規(guī)格、設(shè)備主要參數(shù)、工藝風(fēng)險(xiǎn)程度等劃分為多個(gè)獨(dú)立生產(chǎn)單元，如圖2所示。

圖2 車(chē)間平面布置示意Fig.2 Plane layout of the workshop

（4） 多層車(chē)間生產(chǎn)區(qū)域豎向布局一般采用四層作為反應(yīng)區(qū)和配料區(qū)，三層為后期反應(yīng)區(qū)，二層為分離區(qū)，一層為產(chǎn)品烘干區(qū)及儲(chǔ)罐區(qū)，如圖3所示。

圖3 車(chē)間立面布置示意Fig.3 Elevation layout of the workshop

（5）生產(chǎn)區(qū)域空間設(shè)計(jì)中考慮設(shè)備的安裝、操作，同時(shí)也要考慮后期維修和維護(hù)，還要注意設(shè)備變更需要的空間靈活性、可調(diào)整性。

2.2 主要工藝設(shè)備選型

醫(yī)藥中間體生產(chǎn)設(shè)備種類(lèi)多、單體多，在考慮設(shè)備通用性和適用性的原則上，還要考慮設(shè)備的密閉、防腐、潔凈、清洗等要求。生產(chǎn)過(guò)程中涉及主要工藝設(shè)備包括反應(yīng)釜、冷凝器、分離設(shè)備（離心、過(guò)濾）和干燥器，其他如分裝、儲(chǔ)存、輸送、滴加、真空、氮?dú)?、廢氣、溫控、通風(fēng)等輔助設(shè)備應(yīng)根據(jù)不同需要獨(dú)立考慮。

（1）反應(yīng)釜是反應(yīng)系統(tǒng)的核心設(shè)備，要求結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、攪拌效果好、密閉性好，且操作條件可控范圍廣，適應(yīng)多樣的生產(chǎn)需求。醫(yī)藥中間體生產(chǎn)的反應(yīng)釜一般以搪玻璃、不銹鋼（SS304 或SS316L）為主（不同需求可按照4∶1 或其他比例配備），其他材質(zhì)反應(yīng)釜如哈式合金、鈦鋼、玻璃、內(nèi)襯塑或內(nèi)襯四氟等設(shè)備可根據(jù)要求單獨(dú)配置。

（2）冷凝器作為反應(yīng)釜直連的蒸汽冷凝設(shè)備，可配備部分反應(yīng)釜。冷凝器在滿足換熱優(yōu)異、密封良好和足夠耐腐蝕性情況下，要求結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、清洗方便且不積殘存。常用冷凝器材質(zhì)有玻璃、搪玻璃、不銹鋼、哈式合金、石墨、碳化硅等幾種；常用冷凝器結(jié)構(gòu)有列管式、盤(pán)管式、碟片式、螺旋板式、石墨砌塊式等幾類(lèi)。板式換熱器傳熱系數(shù)高、結(jié)構(gòu)緊湊、內(nèi)部無(wú)效容積少，是換熱操作的首要設(shè)備。

（3）分離設(shè)備主要采用離心機(jī)和過(guò)濾機(jī)，分離設(shè)備在考慮物料適用性、分離效果、防腐、密封下，對(duì)清洗、清潔以及連續(xù)工作等的要求更高。材質(zhì)選擇與其他設(shè)備選擇類(lèi)同。離心設(shè)備主要采用有三足式大翻蓋離心機(jī)、下卸料離心機(jī)和臥式刮刀離心機(jī)等結(jié)構(gòu)，國(guó)外進(jìn)口翻袋離心機(jī)因其高昂的價(jià)格，國(guó)內(nèi)應(yīng)用很少。壓濾罐、抽濾罐等過(guò)濾分離設(shè)備及功能更全面的過(guò)濾、淋洗、干燥三合一設(shè)備均有廣泛的應(yīng)用。

（4）干燥設(shè)備作為中間體產(chǎn)品生產(chǎn)的最終產(chǎn)品產(chǎn)出設(shè)備，其操作溫度一般不高，壓力多為真空狀態(tài)，除滿足基本的干燥效果、設(shè)備防腐、密封等要求外，對(duì)殘存、清潔、清洗要求十分嚴(yán)格。靜態(tài)干燥設(shè)備主要有真空干燥烘箱和熱風(fēng)循環(huán)烘箱，部分特殊項(xiàng)目需配備凍干機(jī)。動(dòng)態(tài)干燥設(shè)備種類(lèi)較多，主要應(yīng)用有雙錐干燥器、單錐干燥器、耙式干燥器、球形干燥器、三合一或四合一等設(shè)備，相對(duì)來(lái)說(shuō)噴霧干燥、沸騰干燥等設(shè)備應(yīng)用較少。

2.3 公用工程配備

醫(yī)藥中間體生產(chǎn)車(chē)間配套需要的公用工程種類(lèi)多、使用點(diǎn)多、用途分散且涉及變化較多。對(duì)多功能車(chē)間需要的溶劑、蒸汽、熱水、循環(huán)水、冷水、冰水、液氮、真空、氮?dú)狻⒖諌?、自?lái)水、軟水、純化水、廢水、廢氣、電力、自控線路等各公用設(shè)施應(yīng)在配備完善、保證足夠供應(yīng)條件下，還應(yīng)滿足復(fù)雜多變的條件、范圍要求，并留有足夠的富裕量和未來(lái)變更需求的可能性。尤其對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行溫度控制的冷熱媒介，如飽和蒸汽、熱水、熱油、循環(huán)水、低溫乙二醇、深冷液氮等配置，應(yīng)詳細(xì)考慮設(shè)備的實(shí)際需要靈活配 置。

公用系統(tǒng)的公用設(shè)備、設(shè)施應(yīng)需結(jié)合廠區(qū)整體設(shè)計(jì)進(jìn)行，車(chē)間內(nèi)各公用系統(tǒng)和管路布置應(yīng)統(tǒng)籌規(guī)劃，做到安全可靠、經(jīng)濟(jì)合理、整齊美觀，并滿足施工、操作、維修等各方面要求。公用工程管路系統(tǒng)布置盡量集中化，同時(shí)考慮各區(qū)域獨(dú)立分開(kāi)切斷。不同區(qū)域應(yīng)設(shè)置獨(dú)立的公用工程使用點(diǎn)，滿足移動(dòng)設(shè)備的使用，并保留預(yù)留口，滿足不可預(yù)見(jiàn)使用的快速、簡(jiǎn)捷連接。

2.4 模塊設(shè)計(jì)應(yīng)用

受限于空間、設(shè)備結(jié)構(gòu)等客觀因素，不存在可滿足醫(yī)藥中間體生產(chǎn)全部需求的設(shè)備。如此，在設(shè)計(jì)上就需要盡可能滿足絕大多數(shù)的使用要求，又可靈活組合、調(diào)整，模塊化設(shè)計(jì)的應(yīng)用在醫(yī)藥中間體合成多功能車(chē)間設(shè)計(jì)中就變得十分必要了。詳細(xì)分析醫(yī)藥中間體生產(chǎn)車(chē)間的整個(gè)工藝、設(shè)備和工作流程，將不同設(shè)備分成各種設(shè)備及配套組成功能模塊；根據(jù)不同操作或功能，將設(shè)備內(nèi)分割成各個(gè)操作模塊。通過(guò)中間的轉(zhuǎn)接臺(tái)或軟管等靈活連接，快速組合不同模塊靈活滿足快速多變的生產(chǎn)流程需求。

醫(yī)藥中間體多功能車(chē)間中設(shè)備模塊可設(shè)置分裝模塊、配料滴加模塊、輸送模塊、反應(yīng)模塊、接收模塊、離心模塊、過(guò)濾模塊、干燥模塊、轉(zhuǎn)接模塊、氮?dú)饽K、真空模塊、廢水收集模塊、廢氣模塊等。

設(shè)備內(nèi)部操作模塊，以反應(yīng)釜為例，可設(shè)置計(jì)量模塊、液體進(jìn)料模塊、滴加模塊、固體加料模塊、攪拌模塊、蒸發(fā)冷凝模塊、蒸餾回流模塊、溫度控制模塊、壓力控制模塊、放料模塊和清洗模塊等。其他設(shè)備可根據(jù)實(shí)際設(shè)備功能操作進(jìn)行劃分和設(shè)定。

基于以上模塊概念組合配套的一種組合樣板如圖4所示。

圖4 設(shè)計(jì)模塊化示意Fig.4 Modular design schematic

2.5 自動(dòng)控制

隨著各項(xiàng)自控技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，自動(dòng)控制系統(tǒng)替代原有手動(dòng)控制是大勢(shì)所趨，自動(dòng)化系統(tǒng)應(yīng)用可保證工藝實(shí)現(xiàn)可靠性，并明顯提高效率，降低勞動(dòng)強(qiáng)度。同時(shí)，國(guó)家安監(jiān)總局關(guān)于化工企業(yè)自動(dòng)化推進(jìn)以及“機(jī)械化換人、自動(dòng)化減人”專項(xiàng)行動(dòng)方案等也進(jìn)一步要求在醫(yī)藥中間體生產(chǎn)車(chē)間中自動(dòng)化的盡快推進(jìn)和實(shí)現(xiàn)。

對(duì)于醫(yī)藥中間體生產(chǎn)，自動(dòng)化控制應(yīng)用主要有：實(shí)現(xiàn)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行集中監(jiān)視、控制和聯(lián)鎖保護(hù)的集散型控制系統(tǒng)DCS （Distributed Control System）和實(shí)現(xiàn)重點(diǎn)參數(shù)監(jiān)控和緊急安全聯(lián)鎖系統(tǒng)SIS（Safety Interlocking System）。

自動(dòng)化控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)一般由自動(dòng)化公司進(jìn)行，設(shè)計(jì)過(guò)程中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：

（1）自動(dòng)化設(shè)計(jì)與模塊化設(shè)計(jì)嚴(yán)密結(jié)合，充分劃分設(shè)備模塊及操作模塊。

（2）考慮行業(yè)特殊性，在實(shí)際應(yīng)用中有限度、有針對(duì)地應(yīng)用自控系統(tǒng)和手動(dòng)結(jié)合。

（3）一線使用操作部門(mén)及相關(guān)專業(yè)意見(jiàn)的充分引入和參考。

（4）自控系統(tǒng)應(yīng)遵守相應(yīng)安全規(guī)范和要求，并良好實(shí)現(xiàn)復(fù)雜工況的安全、質(zhì)量可控。

（5）制藥生產(chǎn)過(guò)程中數(shù)據(jù)完整性相關(guān)條款和要求的實(shí)踐和遵守。

（6）設(shè)計(jì)中要預(yù)留足夠可升級(jí)、調(diào)整可能，必須備用足夠的I / O 接口模塊。

（7）完善和全面的驗(yàn)證方案必須嚴(yán)格制定并予以執(zhí)行。

2.6 通風(fēng)配置

醫(yī)藥中間體合成多功能車(chē)間的通風(fēng)設(shè)計(jì)存在避免有毒有害物質(zhì)的蓄積和降低外界環(huán)境影響兩個(gè)相互沖突因素。由于大量溶媒等的應(yīng)用，車(chē)間內(nèi)可能產(chǎn)生易燃易爆易揮發(fā)氣體，首選自然對(duì)流的敞開(kāi)式設(shè)計(jì)；但按GMP 要求設(shè)定生產(chǎn)區(qū)及潔凈區(qū)時(shí)應(yīng)考慮封閉式廠房，可減少外界環(huán)境對(duì)車(chē)間的影響，有利于產(chǎn)品質(zhì)量控制[3]。在醫(yī)藥中間體多功能車(chē)間通風(fēng)設(shè)計(jì)中除按規(guī)范執(zhí)行外還應(yīng)注意以下幾個(gè)方面：

（1）車(chē)間內(nèi)防爆區(qū)域和非防爆區(qū)域，非潔凈區(qū)域和潔凈區(qū)均須獨(dú)立分開(kāi)按相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)。

（2）防爆區(qū)域采用全新風(fēng)處理，防止易燃易爆氣體的積聚，確保生產(chǎn)安全。

（3）事故防爆排風(fēng)系統(tǒng)需設(shè)置手動(dòng)和自動(dòng)啟動(dòng)兩種方式，且手動(dòng)控制裝置應(yīng)設(shè)置于室外。

（4）充分考慮變頻、熱回收等節(jié)能設(shè)計(jì)和應(yīng)用，有效降低運(yùn)行成本。

（5）換氣次數(shù)設(shè)計(jì)上應(yīng)高于正常標(biāo)準(zhǔn)，保證風(fēng)量、風(fēng)壓、氣流方向控制穩(wěn)定達(dá)標(biāo)。

2.7 EHS 相關(guān)

醫(yī)藥中間體多功能車(chē)間為甲類(lèi)生產(chǎn)車(chē)間，廠房?jī)?nèi)采用火災(zāi)自動(dòng)報(bào)警系，設(shè)置感煙、感溫火災(zāi)探測(cè)器、手動(dòng)報(bào)警按鈕、警鈴和星光報(bào)警器，在消火栓內(nèi)設(shè)置消火栓按鈕，在防爆區(qū)內(nèi)設(shè)置可燃性氣體探測(cè)器，配備消防自動(dòng)噴淋系統(tǒng)，同時(shí)在車(chē)間現(xiàn)場(chǎng)配備干粉滅火器、泡沫滅火器及消防沙等消防設(shè)施[4]。對(duì)于緊急停車(chē)系統(tǒng)ESD（Emergency Shutdown System）、應(yīng)急洗眼噴淋器和防靜電等也需按規(guī)范設(shè)計(jì)。

醫(yī)藥中間體生產(chǎn)涉及大量易揮發(fā)的溶媒、活性粉塵等有害物質(zhì)，應(yīng)在設(shè)計(jì)中專門(mén)考慮減少暴露，實(shí)現(xiàn)全密閉操作，保護(hù)人員和環(huán)境的同時(shí)有效避免交叉污染。對(duì)物料分裝、液體投料、固體投料、取樣操作、物料轉(zhuǎn)移、放料出料等關(guān)鍵操作應(yīng)進(jìn)行配套層流罩、隔離器、投料站等專門(mén)配置設(shè)計(jì)。

醫(yī)藥中間體合成生產(chǎn)中會(huì)產(chǎn)生各類(lèi)廢水、廢氣和固體廢料，其品種多、變化大。在中間體生產(chǎn)三廢處理設(shè)計(jì)中，在考慮通用三廢處理工藝手段實(shí)現(xiàn)無(wú)害化處理基礎(chǔ)上，一定要注意三廢的分類(lèi)、收集、處置和合理減量問(wèn)題，保障實(shí)現(xiàn)綠色環(huán)保生產(chǎn)。

3 結(jié)束語(yǔ)

醫(yī)藥中間體合成多功能車(chē)間的設(shè)計(jì)涉及多學(xué)科、多專業(yè)和先進(jìn)技術(shù)的高度融合，需要相關(guān)設(shè)計(jì)建設(shè)人員具備足夠的專業(yè)知識(shí)、技術(shù)水平和經(jīng)驗(yàn)。功能全、適應(yīng)性廣、通用性好、靈活性強(qiáng)、環(huán)保、安全的醫(yī)藥中間體合成多功能車(chē)間的設(shè)計(jì)將會(huì)使企業(yè)更好滿足不同需求，提高企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力和經(jīng)濟(jì)效益，為醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展提供強(qiáng)勁的推動(dòng)力。