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    妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥分子機(jī)制研究進(jìn)展

    2020-04-17 13:51:00朱玉花趙丹青
    關(guān)鍵詞:膽堿膽汁酸磷脂

    朱玉花,趙丹青*

    (貴州醫(yī)科大學(xué)婦產(chǎn)科,貴州 貴陽(yáng) 550004)

    ICP是最常見的妊娠特異性肝病,常發(fā)生于妊娠中、晚期,以不明原因的皮膚瘙癢、肝功能異常、產(chǎn)后癥狀迅速消失為其主要臨床特點(diǎn)。ICP孕產(chǎn)婦預(yù)后良好,其主要危害是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒病死率增加。但曾有ICP病史的婦女在以后的生活中會(huì)有更高的肝膽、免疫和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。ICP最早被記錄于19世紀(jì),但其具體病因及發(fā)病機(jī)制至今仍未完全闡明,主要病因包括遺傳、激素和環(huán)境因素。其中,遺傳因素成為近年來(lái)研究熱點(diǎn),國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均表明ICP具有明顯的遺傳傾向。本文主要從遺傳學(xué)角度將ICP發(fā)生過(guò)程中相關(guān)的分子機(jī)制作一綜述。

    1 ICP與ABCB4

    ABCB4基因定位于染色體7q2上,為多耐藥糖蛋白MDR3的編碼基因[2],負(fù)責(zé)磷脂酰膽堿在肝小管膜上的易位[3]。MDR3是ATP結(jié)合盒(ABC)超家族成員,是一種翻轉(zhuǎn)酶,其將磷脂酰膽堿從肝細(xì)胞的小管膜的內(nèi)部轉(zhuǎn)移到外部。ABCB4基因缺陷最初已在PFIC的亞型3中得到證實(shí)。其中每個(gè)PFIC3家庭中的孩子都有明顯的無(wú)義或錯(cuò)義純合ABCB4突變,其雜合子母親則可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的ICP。目前已有相關(guān)研究證實(shí)ABCB4基因缺陷可引起多種人類肝臟疾病,包括ICP,藥物性肝損傷,短暫性新生兒膽汁淤積,低磷脂相關(guān)性膽石癥綜合征,成人膽道纖維化或肝硬化等。完全缺乏ABCB4功能的ABCB4-/-小鼠也會(huì)發(fā)展成嚴(yán)重的肝膽系統(tǒng)疾病,發(fā)病始于幾周大,并在一生中不斷進(jìn)展。以上研究均表明ABCB4基因缺陷可能與ICP的發(fā)病高度相關(guān),故ABCB4可作為ICP的可能候選基因。

    2 ICP與ABCB11

    ABCB11基因定位于人類染色體2q31,為BESP轉(zhuǎn)運(yùn)體膽鹽輸出泵的編碼基因。ABCB11(膽鹽輸出泵)是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族的另一成員,它是高親和力的肝特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體,負(fù)責(zé)將結(jié)合膽汁酸輸出到小管中。在膽汁形成過(guò)程中,BSEP輸出的膽汁酸與PC(膽汁磷酸膽堿)形成混合膠束,用于保護(hù)腔上皮免受膽汁鹽的毒性和去污作用,允許其分泌的同時(shí)又不損害周圍細(xì)胞。ABCB11基因很有可能成為ICP的候選基因。

    3 ICP與ABCC2

    ABCC2基因定位于人類染色體10q24上,為多耐藥糖蛋白MDR2的編碼基因。MRP2蛋白位于肝細(xì)胞管狀膜、膽管細(xì)胞及腸細(xì)胞頂膜。有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體MRP2(ABCC2)通過(guò)排泄一定量的谷胱甘肽促進(jìn)膽汁流動(dòng),ABCC2基因突變可導(dǎo)致結(jié)合膽紅素和其他負(fù)離子結(jié)合物分泌功能受損。ABCC2編碼序列也影響ICP在南美婦女中的表達(dá)。亦有關(guān)于新型復(fù)合雜合子ABCC 2在妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥中的應(yīng)用中重點(diǎn)研究了ABCC 2序列變異的表型異質(zhì)性,認(rèn)為復(fù)合雜合子ABCC 2序列變異是與ICP相關(guān)的罕見原因,因此建議應(yīng)對(duì)所有妊娠期膽汁淤積癥患者的ABCC2序列變異進(jìn)行系統(tǒng)的遺傳篩查。

    4 ICP與NR1H4

    NR1H4為法尼類X受體FXR的編碼基因。FRX可誘導(dǎo)小管腺苷三磷酸結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCB11、MDR3(ABCB4)和MRP2(ABCC2)的表達(dá),同時(shí)抑制堿基外側(cè)?;悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽NTCP,F(xiàn)XR在腸道內(nèi)上調(diào)回腸膽汁酸結(jié)合蛋白(I-BABP)的表達(dá)。在肝細(xì)胞中,膽汁酸升高的情況下,F(xiàn)XR與視網(wǎng)膜X受體(RXR)和REG雜合通過(guò)誘導(dǎo)膽汁中膽汁酸(BSEP)、有機(jī)陰離子(MRP 2)和磷脂酰膽堿(MDR 3)向膽汁中的表達(dá),可以誘導(dǎo)膽汁流出。由此可以看出法尼類X受體(FXR)是腸-肝循環(huán)的基礎(chǔ)維持及其對(duì)膽汁酸刺激的反應(yīng)所必需。在妊娠晚期,硫酸化孕酮代謝物上升100倍,在ICP 患者中又進(jìn)一步升高,其中PM3S與患者經(jīng)歷的瘙癢程度直接相關(guān)。而PM5S水平能夠降低受體FXR的功能,從而影響下游膽汁酸核受體FXR膽汁酸穩(wěn)態(tài)靶功能。

    5 ICP與TJP2

    TJP2基因定位于9號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上,編碼TJP2蛋白(緊密連接蛋白),也被稱為ZO-2(閉合帶-2)。2014年Melissa等人發(fā)現(xiàn)TJP2基因的蛋白質(zhì)截短突變會(huì)導(dǎo)致蛋白定位失敗和緊密連接結(jié)構(gòu)的破壞,從而導(dǎo)致嚴(yán)重的膽汁淤積性肝病。Dixon等人首次在ICP隊(duì)列中檢測(cè)TJP2基因,發(fā)現(xiàn)了一些證據(jù)表明TJP2基因參與其中,有三種變異可能會(huì)導(dǎo)致ICP的發(fā)生,具體作用待進(jìn)一步大樣本數(shù)據(jù)明確。以上研究表明TJP2有可能成為ICP的候選位點(diǎn)。

    6 ICP與ATP 8B1

    ATP 8B1基因定位于人類染色體18q21上,負(fù)責(zé)編碼磷脂酰絲氨酸蛋白酶。PFIC 1是編碼ATPase基因ATP 8B1/FIC1(家族性肝內(nèi)膽汁淤積1)嚴(yán)重缺陷的結(jié)果。研究表明ATP 8B1突變可引起兩種不同的疾?。篜FIC 1和BRIC(良性反復(fù)肝內(nèi)膽汁淤積癥)。英國(guó)學(xué)者通過(guò)DNA自動(dòng)測(cè)序?qū)φ昭芯?,證實(shí)ICP中的ATP 8B1突變。此外,ATP 8B1編碼的翻轉(zhuǎn)酶與ABCB4協(xié)同保護(hù)膽汁中的細(xì)胞免受膽汁鹽的侵害亦表明ATP 8B1基因仍然是參與ICP易感性的可行候選者。因此,我們有理由認(rèn)為ATP8 B1當(dāng)選為ICP的候選基因。

    綜上所述,妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生的分子機(jī)制是非常復(fù)雜的。目前臨床上治療ICP的一線用藥為熊去氧膽酸,可明顯降低ICP患者的膽汁酸水平,但其是否能降低圍產(chǎn)兒死亡率,改善不良妊娠結(jié)局仍待進(jìn)一步研究。因此本文綜述了國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),旨在尋找ICP可能的候選位點(diǎn)及其依據(jù),對(duì)于進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)潛在的基因調(diào)控機(jī)制,找到治療ICP藥物作用的分子靶點(diǎn)意義深遠(yuǎn)。

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