前列腺癌患者睪酮替代治療的安全性研究進(jìn)展

汪奇波　朱紹興

[摘要]男性性腺功能減退癥是由于雄激素缺乏引起的一種臨床綜合征，睪酮替代治療（TRT）是其首選治療方法。但對(duì)于既往有前列腺癌病史的患者，TRT的應(yīng)用一直存在爭(zhēng)議。近年來，文獻(xiàn)報(bào)道了不同階段前列腺癌患者接受TRT的安全性研究，包括癌前病變期，主動(dòng)監(jiān)測(cè)、根治性治療后及進(jìn)展期前列腺癌。本文回顧這些文獻(xiàn)并對(duì)TRT在前列腺癌患者中應(yīng)用的安全性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]前列腺癌;性腺功能減退癥;睪酮;替代治療

[中圖分類號(hào)] R458.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）3（b）-0016-03

Research progress on the safety of testosterone replacement therapy in patients with prostate cancer

WANG Qi-bo? ?ZHU Shao-xing

Department of Urology， Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences， Zhejiang Province， Hangzhou? ?310022， China

[Abstract] Hypogonadism in men is a clinical syndrome caused by androgen deficiency， for whom testosterone replacement therapy （TRT） is the preferred treatment. However， the use of TRT has been controversial in patients with a previous history of prostate cancer. In recent years， studies on the safety of TRT in patients with prostate cancer at different stages have been reported， including pre-cancerous stage， active surveillance， post-radical treatment and advanced prostate cancer. This article reviews the literatures and the progress in the application safety of TRT in patients with prostate cancer.

[Key words] Prostate cancer; Hypogonadism; Testosterone; Replacement therapy

男性性腺功能減退癥（hypogonadism）是一系列因雄激素缺乏所致的臨床癥狀總稱，其特征為低血清睪酮水平伴性欲減退、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、認(rèn)知功能障礙、性功能障礙、抑郁癥等臨床表現(xiàn)。睪酮替代治療（testosterone replacement therapy，TRT）是目前男性性腺功能減退癥的首選治療方法[1]，但對(duì)于前列腺癌患者的性腺功能減退癥，TRT存在較多爭(zhēng)議。本文通過回顧以往文獻(xiàn)，綜述了TRT在前列腺癌患者中的應(yīng)用安全性研究進(jìn)展。

1前列腺癌患者TRT現(xiàn)狀

1941年Huggins和Hodges首次提出注射外源性雌激素或切除雙側(cè)睪丸可以抑制前列腺癌，而注射外源性雄激素可加快前列腺癌的進(jìn)展[2]。他們的研究奠定了內(nèi)分泌治療在前列腺癌中的應(yīng)用基礎(chǔ)，并使TRT在前列腺癌患者中成為禁忌。目前有研究認(rèn)為，現(xiàn)患或曾患前列腺癌是TRT的絕對(duì)禁忌證[3]。隨著半個(gè)多世紀(jì)的不斷研究，目前仍沒有確切的研究證實(shí)前列腺癌患者應(yīng)用外源性睪酮會(huì)促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展。相反Hoffman等[4]在一項(xiàng)針對(duì)117例前列腺癌患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，低血清睪酮（<300 ng/dl）的患者更容易患前列腺癌，并且所有Gleason評(píng)分8分及以上的前列腺癌患者的睪酮均為低水平。另有多項(xiàng)研究證實(shí)，低血清睪酮水平與前列腺癌的高Gleason評(píng)分、生化復(fù)發(fā)、腺外轉(zhuǎn)移等有關(guān)[4-7]。由此，臨床開始試驗(yàn)TRT在前列腺癌患者中的安全性。

2各階段前列腺癌患者的TRT

2.1癌前病變期

高級(jí)別前列腺上皮內(nèi)瘤變（high grade prostatic intraepithelial neoplasia，HGPIN）是目前公認(rèn)的前列腺癌的癌前病變，文獻(xiàn)報(bào)道27%的HGPIN患者將進(jìn)展為前列腺癌[8]。Rhoden等[9]回顧了75例性腺功能減退癥的患者，在接受TRT前均行前列腺穿刺活檢，其中20例活檢結(jié)果提示HGPIN。在持續(xù)1年的TRT后，HGPIN組與正常組患者的基線前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）值及TRT后PSA增長(zhǎng)值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。隨訪期內(nèi)，HGPIN組中1例確診前列腺癌，正常組中未發(fā)現(xiàn)前列腺癌，兩組的前列腺癌發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。因此其認(rèn)為TRT并不增加HGPIN患者罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2根治性手術(shù)后

前列腺癌根治術(shù)（radical prostatectomy，RP）后接受TRT的研究最早由Kaufman等[10]報(bào)道，隨后Agarwal等[11]也報(bào)道了類似的小樣本量研究。他們發(fā)現(xiàn)TRT后患者的癥狀及生活質(zhì)量得到明顯的改善，且在隨訪時(shí)間內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)生化復(fù)發(fā)或腫瘤復(fù)發(fā)。Khera等[12]回顧分析57例RP術(shù)后接受TRT的患者，其中24例Gleason評(píng)分≤6分，26例Gleason評(píng)分7分，4例Gleason評(píng)分≥8分，在平均36個(gè)月的TRT后未發(fā)現(xiàn)PSA的急劇升高或腫瘤復(fù)發(fā)。Pastuszak等[13]的研究將103例RP術(shù)后接受TRT的患者作為治療組，同時(shí)在治療組中根據(jù)切緣陽性、Gleason評(píng)分≥8分或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為高危亞組與非高危亞組，與49例RP術(shù)后未接受TRT的患者進(jìn)行對(duì)照。該研究發(fā)現(xiàn)，治療組的PSA在開始TRT的18～24個(gè)月后出現(xiàn)小幅度的升高，較對(duì)照組有升高的趨勢(shì)，但兩組的PSA速度（prostate specific antigen velocity，PSAV）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在27.5個(gè)月的中位隨訪時(shí)間內(nèi)，分別在治療組和對(duì)照組中發(fā)現(xiàn)4例和8例生化復(fù)發(fā)，兩組的腫瘤復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3根治性放射治療（radiation therapy，RT）后

Pastuszak等[14]的另一項(xiàng)研究回顧性分析了98例接受RT的前列腺癌患者，患者的中位年齡70歲，其中Gleason評(píng)分≤6分的占48%，Gleason評(píng)分7分占28.6%，Gleason評(píng)分≥8分占11.2%。該研究發(fā)現(xiàn)，TRT后所有患者的平均PSA值增加0.01 ng/ml，但在高危患者中，平均PSA值從0.10 ng/ml增至0.36 ng/ml，高危組的PSA增長(zhǎng)值高于低危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;另外，該研究中有6例患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)。其認(rèn)為，對(duì)于RT后的前列腺癌患者，TRT僅引起輕微的PSA升高及小概率的生化復(fù)發(fā)。另有一些研究發(fā)現(xiàn)，RT后的前列腺癌患者接受TRT，未發(fā)現(xiàn)PSA明顯升高或腫瘤進(jìn)展[15-18]，結(jié)果與Pastuszak等[14]基本相符。

2.4主動(dòng)監(jiān)測(cè)（active surveillance，AS）期

Morgentaler等[19]隨訪了13例選擇AS的前列腺癌患者，因確診性腺功能減退癥而行TRT?；颊咧形荒挲g58.8歲，前列腺穿刺活檢提示12例Gleason評(píng)分6分，1例Gleason評(píng)分7分。TRT后患者的PSA、前列腺體積未見顯著改變，且未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。Kacker等[20]回顧分析了126例在前列腺癌AS期間出現(xiàn)性腺功能減退癥的患者，其中28例接受TRT，98例未接受TRT，同時(shí)根據(jù)穿刺活檢的Gleason評(píng)分，將28例治療組的患者分為3+3組與3+4組。在為期半年以上的TRT后，3+3組的22例患者中3例患者進(jìn)展至Gleason評(píng)分3+4，3+4組的6例患者中2例出現(xiàn)前列腺腫瘤體積增大（3針以上陽性或單針50%以上為腫瘤組織），但Gleason評(píng)分無變化;對(duì)照組98例Gleason評(píng)分3+3的患者中9例出現(xiàn)Gleason評(píng)分增加，34例出現(xiàn)前列腺腫瘤體積增大。治療組與對(duì)照組的PSA增長(zhǎng)值、Gleason評(píng)分的變化及活檢組織學(xué)進(jìn)展（包括Gleason評(píng)分增加及腫瘤體積增大）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.5進(jìn)展期

Fowler等[21]報(bào)道了晚期前列腺癌患者的睪酮治療，其回顧分析了52例骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，在給予外源性雄激素后，45例患者出現(xiàn)客觀或主觀上的不適反應(yīng)，主要為新發(fā)的骨痛或原癥狀的加重，而停止睪酮治療后，其中33例患者的不適感得到迅速緩解。Ferreira等[22]隨訪5例局部進(jìn)展期的前列腺癌患者，在睪丸切除術(shù)后給予間歇TRT，中位隨訪24個(gè)月，5例患者PSA均升高，其中1例在治療14個(gè)月時(shí)PSA升至12 ng/ml。Leibowitz等[23]隨訪了96例前列腺癌患者，其中61%的患者因腫瘤局部晚期或淋巴結(jié)陽性等原因接受ADT治療，47%的患者Gleason評(píng)分高于4+3;TRT后41例出現(xiàn)PSA進(jìn)展，7例出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展，58%的患者因PSA升高而中斷TRT。

3小結(jié)

Morgentaler等[24]在2009年提出前列腺飽和度模型，該研究發(fā)現(xiàn)，在低雄激素水平下，前列腺癌的發(fā)展對(duì)雄激素敏感，而當(dāng)雄激素濃度高于某一水平后，前列腺癌的發(fā)展不再隨雄激素的變化而變化。因此，他們認(rèn)為雄激素促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展的能力有限，即雄激素受體飽和后，雄激素的升高不再影響PSA及前列腺大小。Traish等[25]已測(cè)出雄激素受體的飽和點(diǎn)約在240 ng/dl，低于正常生理水平。結(jié)合上述研究，一些學(xué)者研究認(rèn)為TRT在早期的、非高危的前列腺癌患者中使用安全有效[26-27]。然而，部分學(xué)者認(rèn)為目前仍沒有充足的證據(jù)證實(shí)TRT應(yīng)用于前列腺癌患者的安全性[28]。鑒于上述研究均為回顧性病例分析，大部分研究的樣本量較少、早期前列腺癌的比例較高，缺乏更為全面的大樣本量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。從Fowler等[21]及Leibowitz等[23]的研究中可以發(fā)現(xiàn)，對(duì)于轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展期的前列腺癌，尤其是去勢(shì)治療后的前列腺癌，TRT后多數(shù)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，較多人因臨床癥狀加重或PSA進(jìn)展而停止TRT。這可能由于內(nèi)分泌治療后前列腺癌細(xì)胞的雄激素受體數(shù)量增高及雄激素受體突變等，導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)雄激素的敏感性增加?？梢姡瑢?duì)于進(jìn)展期前列腺癌患者，TRT仍需慎重。本文認(rèn)為，不能因?yàn)榇嬖谇傲邢侔┻M(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)而忽略TRT帶來的生活質(zhì)量改善。就已有研究來看，經(jīng)過嚴(yán)格的篩選，TRT可以應(yīng)用于AS或經(jīng)根治性治療后低危前列腺癌患者的性腺功能減退癥，但仍需在嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)下進(jìn)行。目前仍需更多的研究去探索TRT在前列腺癌患者中的安全性。

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（收稿日期：2019-08-29? 本文編輯：任秀蘭）