2型糖尿病患者血清胱抑素C、尿酸水平與骨密度的相關(guān)性分析

穆玉晶 李俊 李青菊 范夢迪

[摘要]目的 探究2型糖尿病患者血清胱抑素C、尿酸水平與骨密度的相關(guān)性，并分析影響糖尿病性骨質(zhì)疏松的相關(guān)因素。方法 選取2018年1月～2019年5月于鄭州大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的228例2型糖尿病患者，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）骨質(zhì)疏松癥診斷標準分為骨量正常組（43例）、低骨量組（87例）、骨質(zhì)疏松組（77例）、嚴重骨質(zhì)疏松組（21例），收集患者的一般資料。對患者的生化指標及骨密度進行相關(guān)性分析，并探討其可能的作用機制。結(jié)果 四組患者的性別、年齡、病程、舒張壓、糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血磷、堿性磷酸酶、血肌酐、血尿酸、血清胱抑素C、25-羥基維生素D及腎小球濾過率估算值、腰椎1-4（L1～4）骨密度、雙側(cè)股骨頸骨密度比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;四組患者的體重指數(shù)、空腹血糖、糖耐量試驗2 h血糖、C肽、血鈣、血尿素氮比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。相關(guān)性分析顯示，L1～4骨密度與血尿酸、堿性磷酸酶成正相關(guān)（r=0.334、0.443，P<0.05），與血磷、糖化血紅蛋白、血清胱抑素C成負相關(guān)（r=-0.224、-0.371、-0.357，P<0.05）;左側(cè)股骨頸骨密度與血尿酸、堿性磷酸酶成正相關(guān)（r=0.242、0.607，P<0.05），與血磷、糖化血紅蛋白、血清胱抑素C成負相關(guān)（r=-0.156、-0.351、-0.442，P<0.05）;右側(cè)股骨頸骨密度與血尿酸、堿性磷酸酶成正相關(guān)（r=0.229、0.609，P<0.05），與血磷、糖化血紅蛋白、血清胱抑素C成負相關(guān)（r=-0.134、-0.276、-0.414，P<0.05）。多元線性回歸分析顯示，糖化血紅蛋白、堿性磷酸酶、血清胱抑素C、尿酸是影響2型糖尿病患者骨密度的相關(guān)因素（P<0.05）。結(jié)論 高水平血清胱抑素C可能是2型糖尿病患者患骨質(zhì)疏松癥的危險因素，高水平血尿酸則可能是其保護因素。

[關(guān)鍵詞]胱抑素C;血清尿酸;2 型糖尿病;骨密度

[中圖分類號] R587.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）3（a）-0004-05

Correlation analysis of serum cystatin C， uric acid and bone mineral density in patients with type 2 diabetes mellitus

MU Yu-jing? ?LI Jun? ?LI Qing-ju▲? ?FAN Meng-di

Department of Endocrinology， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， He′nan Province， Zhengzhou? ?450000， China

[Abstract] Objective To explore the relationship between serum cystatin C， uric acid and bone mineral density in patients with type 2 diabetes mellitus， and to analyze the related factors of diabetic osteoporosis. Methods From January 2018 to May 2019， 228 patients with type 2 diabetes treated in the Department of Endocrinology， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University were selected. According to the World Health Organization （WHO） diagnosis standard of osteoporosis， they were divided into normal bone mass group （43 cases）， low bone mass group （87 cases）， osteoporosis group （77 cases） and severe osteoporosis group （21 cases）. The general data of patients were collected. The correlation between biochemical parameters and bone mineral density was analyzed and the possible mechanism was discussed. Results There were significant differences in sex， age， course of disease， diastolic pressure， glycosylated hemoglobin， total cholesterol， triacylglycerol， high-density lipoprotein cholesterol， low-density lipoprotein cholesterol， blood phosphorus， alkaline phosphatase， blood creatinine， blood uric acid， serum cystatin C， 25 hydroxyvitamin D and estimated glomerular filtration rate， lumbar spine 1-4 （L1～4） bone mineral density， bilateral femoral neck bone mineral density among the four groups （P<0.05）. There were no significant differences in body mass index、systolic blood pressure、fasting plasma glucose、2-hour postprandial glucose C-peptide、serum Ca、blood urea nitrogen among the four groups （P>0.05）. Correlation analysis showed that bone mineral density of L1～4 positively correlated with serum uric acid， alkaline phosphatase （r=0.334， 0.443; P<0.05）， negatively correlated with serum P， glycosylated hemoglobin， cystatin C （r=-0.224， -0.371， -0.357; P<0.05）; bone mineral density of the left femoral neck positively correlated with serum uric acid， alkaline phosphatase （r=0.242， 0.607; P<0.05）， negatively correlated with serum P， glycosylated hemoglobin， cystatin C （r=-0.156， -0.351， -0.442; P<0.05）;bone mineral density of the right femoral neck positively correlated with serum uric acid、alkaline phosphatase （r=0.229， r=0.609; P<0.05）， negatively correlated with serum P， glycated hemoglobin， cystatin C （r=-0.134， -0.276， -0.414; P<0.05）. Multiple linear regression analysis showed that glycosylated hemoglobin， alkaline phosphatase， serum cystatin C and uric acid were the related factors affecting bone mineral density in patients with type 2 diabetes mellitus （P<0.05）. Conclusion High levels of serum cystatin C may be risk factors for osteoporosis in patients with type 2 diabetes， and high blood levels of uric acid may be the protection factors.

[Key words] Cystatin C; Serum uric acid; Type 2 diabetes mellitus; Bone mineral density

2型糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折的風險較高，已經(jīng)成為共識，更有專家提出糖尿病性骨質(zhì)疏松的概念，認為骨質(zhì)疏松是糖尿病在骨骼系統(tǒng)的重要并發(fā)癥[1-2]。骨質(zhì)疏松癥的診斷主要基于骨密度（BMD）測量結(jié)果和（或）脆性骨折。血尿酸（SUA）及胱抑素C（Cys C）是常用的腎功能指標，也反映機體營養(yǎng)及代謝狀況。本研究選取我院收治的228例2型糖尿病患者作為研究對象，對患者的代謝相關(guān)生化指標及BMD進行測定，旨在探究2型糖尿病患者血清Cys C、SUA水平與BMD的相關(guān)性，進一步研究2型糖尿病患者BMD變化的相關(guān)危險因素，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年1月～2019年5月于我院內(nèi)分泌科就診的228例2型糖尿病患者，其中男63例，女165例;平均年齡（65.22±10.37）歲;平均糖尿病病程（13.08±9.14）年。納入標準：患者符合2型糖尿病的診斷標準，2型糖尿病的診斷采用1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標準，即空腹血糖濃度（FPG）≥7.0 mmol/L，餐后2 h與口服葡萄糖糖耐量試驗（OGTT）2 h血糖濃度（2 hPG）≥11.1 mmol/L。排除標準：①糖尿病急性并發(fā)癥者;②使用影響尿酸代謝或骨代謝藥物者;③糖尿病腎病Ⅳ期及Ⅳ以上的患者;④其他內(nèi)分泌疾?。谞钕偌膊?、甲狀旁腺疾病、庫欣病等）者;⑤合并惡性腫瘤、風濕免疫性疾病、嚴重肝腎功能疾病、心血管疾病、血液系統(tǒng)疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

參照WHO推薦的骨質(zhì)疏松診斷標準，基于雙源X線吸收法（DXA）測量的BMD結(jié)果及有無脆性骨折分為骨量正常組（43例）、低骨量組（87例）、骨質(zhì)疏松組（77例）與嚴重骨質(zhì)疏松組（21例）。BMD用T值表示，T值=（實測值-同種族同性別正常青年人峰值BMD）/同種族同性別正常青年人峰值BMD的標準差。T值≥-1.0 SD為骨量正常;-2.5 SD

1.2方法

收集患者的性別、年齡、糖尿病病程，測量身高、體重及舒張壓（DBP），計算體重指數(shù)（BMI）。所有患者在禁食至少10 h后，于次日清晨安靜狀態(tài)下進行靜脈采血，測定空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、C肽、堿性磷酸酶（ALP）、尿素氮（SUN）、肌酐（SCr）、Cys C、SUA及25-羥基維生素D[25-（OH）D]水平，然后口服75 g葡萄糖，2 h后再抽取靜脈血測定血漿葡萄糖（2 h PG）水平，應用基于Cys C的慢性腎臟病流行病學合作研究組（CKD—EPI）腎小球濾過率評估方程估算患者的腎小球濾過率（eGFR-CKDCys-C），其中生物化學指標的測定均采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生物化學分析儀，而空腹C肽由放射免疫法測得。所有患者均在安靜休息后取平臥位，使用澳思托PRIMUSBMD儀，應用DXA測定L1～4平均BMD值（L1～4 BMD）及雙側(cè)股骨頸BMD值。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，各組方差齊同者采用方差分析，否則采用非參數(shù)檢驗，不符合正態(tài)分布的轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布，再行統(tǒng)計學分析;計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗;相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)以及多元線性回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1四組患者臨床資料的比較

男性并發(fā)骨質(zhì)疏松的有23例，占36.50%，其中嚴重骨質(zhì)疏松8例，占12.70%;女性并發(fā)骨質(zhì)疏松的有75例，占45.50%，嚴重骨質(zhì)疏松13例，占7.90%。四組患者的性別、年齡、病程、DBP、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、P、ALP、SCr、SUA、Cys C、25-（OH）D及eGFR-CKDCys-C、L1～4 BMD、雙側(cè)股骨頸BMD比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;四組患者的BMI、FPG、2 h PG、C肽、Ca、BUN比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2 BMD與各項生化指標的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，L1～4 BMD與SUA、ALP成正相關(guān)（r=0.334、0.443，P<0.05），與P、HbA1c、Cys C成負相關(guān)（r=-0.224、-0.371、-0.357，P<0.05）;左側(cè)股骨頸BMD與SUA、ALP成正相關(guān)（r=0.242、0.607，P<0.05），與P、HbA1c、Cys C成負相關(guān)（r=-0.156、-0.351、-0.442，P<0.05）;右側(cè)股骨頸BMD與SUA、ALP成正相關(guān)（r=0.229、0.609，P<0.05），與P、HbA1c、Cys C成負相關(guān)（r=-0.134、-0.276、-0.414，P<0.05）。

2.3 BMD與各相關(guān)因素的多元線性回歸分析

以L1～4BMD、左側(cè)股骨頸BMD、右側(cè)股骨頸BMD為應變量，以其他生化指標為自變量進行多元線性回歸分析，最終將HbA1c、ALP、Cys C、SUA納入回歸方程，結(jié)果顯示，HbA1c、ALP、Cys C、SUA是影響2型糖尿病患者BMD的相關(guān)因素（P<0.05）（表2）。

3討論

國內(nèi)外對2型糖尿病患者BMD的研究仍有諸多爭議，多數(shù)研究認為，2型糖尿病患者的BMD較健康人群不降低或略升高[1]，但有關(guān)2型糖尿病患者BMD的變化及糖尿病性骨質(zhì)疏松發(fā)病的具體機制尚不明確[3-4]。

作為全身代謝性的疾病，2型糖尿病患者常合并高尿酸血癥等代謝紊亂，SUA在人體中的作用較為復雜，表現(xiàn)為雙重性，生理濃度下其具有抗氧化的性質(zhì)，對機體可能是保護作用，但高濃度時也可以是氧化劑，這取決于其化學微環(huán)境的變化[5]。基于健康人群的多項研究均證實，氧化應激與BMD負相關(guān)，提示氧化應激是骨質(zhì)疏松的重要病理機制[6-7]。溫濱紅等[8]對糖尿病骨質(zhì)疏松大鼠模型的研究顯示，實驗組大鼠的脫氧核苷酸（DNA）氧化損傷產(chǎn)物的表達和C反應蛋白（CRP）的釋放顯著增加，高糖誘導小鼠的成骨細胞內(nèi)活性氧（ROS）大量堆積，促進成骨標志蛋白的表達顯著下降，提示氧化應激促進糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松的進展。王瀟麗等[9]在體外誘導人骨髓間質(zhì)干細胞（hBMSCs）向成骨細胞分化的過程發(fā)現(xiàn)，SUA通過Wnt信號通路影響hBMSCs的增生作用，同時還促進其向成骨細胞分化，而抑制成脂分化，并且具有濃度的依賴性。SUA可能由于其抗氧化特性而保護骨質(zhì)疏松癥，降低破骨細胞前體中活性氧自由基含量和破骨細胞生成，并誘導成骨細胞分化，有利于骨代謝。另外，SUA代表機體的營養(yǎng)代謝狀況，脂肪積累和SUA水平成正相關(guān)，而全身和內(nèi)臟肥胖對BMD的影響是雙重的，有研究顯示，肥胖人群通過機械負荷和肌肉誘導的應變作用改善骨質(zhì)量，并有助于維持成年人的骨量，但也有學者認為，SUA水平與股骨BMD之間的強單變量相關(guān)性是由于肥胖指數(shù)的混雜效應所致[10]。另外，在一項對1637名絕經(jīng)后婦女進行的甲狀旁腺素（PTH）作為骨形成刺激藥物的骨質(zhì)疏松預防試驗中，也報告了發(fā)生高尿酸血癥的不良事件[11]，間接驗證了SUA與BMD的正相關(guān)性。因此，低水平SUA可能與2型糖尿病患者BMD降低有關(guān)，臨床測定2型糖尿病患者的SUA水平有助于BMD的監(jiān)測，而2型糖尿病患者的SUA水平不宜降至過低，以免加重骨量流失[12]。

人體內(nèi)SUA主要經(jīng)腎臟代謝，血SUA的濃度與腎功能緊密相關(guān)。隨著2型糖尿病患者腎臟濾過功能下降，腎臟對尿酸鹽的清除率下降，血SUA水平會升高。而血清Cys C因其不受性別、年齡、飲食等因素的影響，是反映腎小球濾過情況的理想內(nèi)源性標志物，常用于早期評價糖尿病患者的腎功能。

本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者的Cys C水平與BMD成負相關(guān)（P<0.05），提示糖尿病腎病可能是聯(lián)系Cys C與BMD的關(guān)鍵，BMD的下降可能與糖尿病患者的腎臟損傷程度相關(guān)。糖尿病患者的高血糖狀態(tài)使血糖超過腎糖閾，產(chǎn)生滲透性利尿，相應地增加了Ca、P排泄，同時，糖尿病腎病會造成1α-羥化酶活性降低，影響1，25-二羥維生素D[1，25-（OH）2D]生成及代謝，直接影響骨轉(zhuǎn)化與骨礦化，并影響小腸黏膜對Ca的吸收，導致鈣磷代謝紊亂，刺激甲狀旁腺功能亢進，增加PTH分泌，進一步分解骨骼中的鈣化膠原基質(zhì)以維持Ca穩(wěn)態(tài)， 引起骨量減少，并增加骨折的危險[13]。相關(guān)研究顯示，糖尿病患者出現(xiàn)慢性腎臟損傷時，其骨量是進行性減少的，其中股骨頸的骨量丟失為著[14]。

Cys C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，參與體內(nèi)同型半胱氨酸的代謝過程，當機體Cys C水平升高時，同型半胱氨酸分解受抑制，進而引起血清同型半胱氨酸水平升高。同型半胱氨酸通過誘導單核巨噬細胞分化成破骨細胞，抑制破骨細胞的凋亡，減少hBMSCs向成骨細胞分化，促進成骨細胞凋亡，從而影響骨轉(zhuǎn)化過程，進而影響B(tài)MD;此外，同型半胱氨酸阻礙骨膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形成，增加2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者的骨折風險[15]。BMD的降低不是糖尿病骨質(zhì)疏松患者發(fā)生脆性骨折的關(guān)鍵因素，除了骨質(zhì)量下降，跌倒發(fā)生率高也是2型糖尿病患者骨折發(fā)生的重要原因。而糖尿病患者由于降糖藥物的應用及多種并發(fā)癥，常伴有視力下降、感覺遲鈍等癥狀，或造成體位性低血壓、低血糖的發(fā)生，影響患者的行走和平衡，增加脆性骨折的發(fā)生。

綜上所述，2型糖尿病患者BMD的改變機制十分復雜，但腎功能下降及氧化應激等機制仍是影響B(tài)MD的重要因素，血清Cys C、SUA水平與BMD具有一定的相關(guān)性，早期發(fā)現(xiàn)腎功能的變化、監(jiān)測血SUA水平并早期進行相關(guān)抗氧化應激干預，有利于及時預防和診斷骨質(zhì)疏松。

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（收稿日期：2019-09-19? 本文編輯：閆? 佩）