升補宗氣法聯(lián)合甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺片治療結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的臨床療效

潘繼波 張莉娜 方麗華 張萬義

(1東營勝利醫(yī)院，山東 東營 257055；2勝利油田中心醫(yī)院)

結(jié)締組織病(CTD)相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(CTD-ILD) 是一組主要侵犯周邊肺組織即肺泡、肺泡間隔、鄰近的小氣道和小血管的彌漫性炎性反應(yīng)性疾病〔1〕，多因系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、原發(fā)性干燥綜合征、多發(fā)性肌炎/皮肌炎等CTD累及肺臟而發(fā)〔2〕，臨床上以漸進性勞力性氣促、限制性通氣功能障礙、彌散功能降低、低氧血癥和影像學(xué)雙肺彌漫性病變?yōu)槎嘁?，患者多表現(xiàn)出進行性呼吸困難、咳嗽、胸悶等征象，逐步發(fā)展為彌漫性肺間質(zhì)纖維化和蜂窩肺，最終導(dǎo)致肺動脈高壓或呼吸衰竭而死亡〔3〕。目前，西醫(yī)臨床上并無治療CTD-ILD的特效藥物，主要是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑進行抗炎和抗纖維化，然而此類藥物具有較大毒副作用，病死率較高，增加并發(fā)重癥肺炎的可能性〔4〕，且部分纖維化患者對激素治療并不敏感，效果不甚理想。近年來，中醫(yī)學(xué)治療CTD-ILD積累了豐富的經(jīng)驗，筆者結(jié)合臨床實踐發(fā)現(xiàn)，CTD-ILD全程都存在宗氣虧虛的表現(xiàn)，尤其到晚期更是一派宗氣虧虛乃至宗氣下陷之象，鑒于此，本研究觀察升補宗氣法中藥治療本病的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1～12月于東營勝利醫(yī)院、勝利油田中心醫(yī)院的60例CTD-ILD患者，隨機分為對照組30例和觀察組30例。治療過程中對照組脫落8例，余22例，男9例，女13例；年齡57～67〔平均(60.50±10.41)〕歲；病程1～6〔平均(3.86±1.48)〕年；疾病類型： 系統(tǒng)性紅斑狼瘡8例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎10例，干燥綜合征4例；治療過程中觀察組脫落4例，余26例，男11例，女15例；年齡56～70〔平均(60.46±10.54)〕歲；病程1～7〔平均(4.73±1.58)〕年；疾病類型： 系統(tǒng)性紅斑狼瘡者7例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎13例，干燥綜合征6例；兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征的診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5～7〕。間質(zhì)性肺疾病的診斷結(jié)合《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》〔8〕中臨床、影像、病理三方面結(jié)果擬定：①臨床上有咳嗽、氣促、 胸悶、肺底啰音中任意1項或以上表現(xiàn)；②高分辨率CT表現(xiàn)為小葉間隔增厚/胸膜下弧影/毛玻璃影/實變影/網(wǎng)格影/蜂窩影；③肺功能為限制性通氣功能障礙，用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV%)<80%和(或)一氧化碳彌散量(DLCO)<60%；④肺活檢為肺間質(zhì)病變，表現(xiàn)為肺泡間隔增厚、淋巴細胞浸潤、膠原沉積、纖維組織增生；凡具備上述4項中任2項，即可診斷。(2)中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》〔9〕符合中氣下陷證的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡56～70歲，性別不限；②符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；③臨床未見任何病原體感染證據(jù)且抗感染治療5～7 d無效;④全程配合檢查及治療；⑤自愿受試，簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①對本研究中應(yīng)用藥物過敏或?qū)に夭荒褪苷?；②其他原因?qū)е碌姆伍g質(zhì)病變及特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化者；③合并肺癌及心血管、肝腎功能、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者;④精神病患者。

1.5脫落(剔除)標(biāo)準(zhǔn) ①研究中發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②無法判斷療效者；③資料不全等影響療效判斷者；④未按規(guī)定用藥。

1.6治療方法 對照組給予常規(guī)西醫(yī)治療。甲潑尼龍〔Pfizer Italia S.r.l.(意大利)，批準(zhǔn)文號H20150245，規(guī)格：4 mg/片〕口服，0.8 mg/(kg·d)；環(huán)磷酰胺(通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22022673，規(guī)格：50 mg/片)口服，1片/次，3～4次/d。治療組在對照組基礎(chǔ)上給予升補宗氣法中藥治療；處方如下：黨參30 g，炙黃芪30 g，升麻10 g，柴胡10 g，知母10 g，桔梗10 g，當(dāng)歸15 g，川芎15 g，葛根15 g。隨癥加減，痰多者加入浙貝6 g，白芥子10 g；瘀血甚者加丹參15 g，皂角刺6 g；口干甚者加入天花粉9 g；咳嗽甚者加五味子8 g，脾虛甚者加入炒白術(shù)15 g；1劑/d，水煎服，兩組療程均為6個月。

1.7觀察指標(biāo) ①治療前后參照的臨床、影像、生理綜合評分法對臨床癥狀評分(C評分)和影像學(xué)評分(R評分)進行評價，根據(jù)實際情況修改，將病情定量化，總分為70分，評分越低，病情改善越好；②治療前后采用圣喬治呼吸問卷(SGRQ)對癥狀、日?；顒幽芰图膊∮绊懭齻€方面共50個項目進行評分，總分100分，評分越低，生活質(zhì)量越好。③治療前后用德國JAEGER公司生產(chǎn)的masterscreen IOS肺功能儀測定肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、DLCO等肺功能指標(biāo)〔9～11〕。

1.8療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：體溫恢復(fù)正常，干咳次數(shù)顯著減少，乏力、呼吸困難等癥狀顯著改善；有效：體溫恢復(fù)正常，干咳次數(shù)減少，呼吸困難改善；無效：臨床癥狀無變化甚至加重〔12〕。

1.9統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件行χ2檢驗、t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組有效率(91.6%)明顯高于對照組(81.8%，P<0.05)。

2.2兩組治療后主要西醫(yī)癥狀的C評分、R評分比較 兩組治療后C評分、R評分均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。治療后，治療組臨床癥狀、影像學(xué)結(jié)果的改善明顯優(yōu)于對照組，其C評分、R評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療后主要西醫(yī)癥狀的C評分、R評分比較分)

與治療前比較:1)P<0.05；與對照組比較:2)P<0.05；下表同

2.3兩組生活質(zhì)量SGRO評分比較 治療后，兩組生活質(zhì)量SGRO評分均明顯低于治療前(均P<0.05)。治療后，觀察組生活質(zhì)量改善更明顯，SGRO評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組生活質(zhì)量SGRO評分比較分)

2.4兩組肺功能水平比較 治療后兩組FVC、FEV1、DLCO數(shù)據(jù)均較治療前明顯改善(P<0.05)。治療后，治療組與對照組FVC、FEV1、OLCO比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組肺功能水平比較

3 討 論

CTD-ILD后期，由于細支氣管和肺泡壁纖維化使肺順應(yīng)性降低，出現(xiàn)肺容量減少和限制性通氣功能障礙，又由于細支氣管炎性病變及肺小血管閉塞引起通氣/血流比例失調(diào)和彌散功能下降，最終發(fā)生低氧血癥和呼吸衰竭。目前治療 CTD-ILD 仍是一大難題，對于病情較嚴(yán)重者多主張?zhí)瞧べ|(zhì)激素沖擊聯(lián)合其他免疫抑制劑。本文所用甲潑尼龍為臨床常用糖皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、抗病毒、抗感染等作用，還可調(diào)節(jié)機體的免疫功能。環(huán)磷酰胺是治療自身免疫性疾病所致ILD的主要藥物，其能通過減少淋巴細胞絕對數(shù)目、降低淋巴細胞對特異性抗原的刺激作用、有選擇性地抑制淋巴細胞功能和控制某些淋巴細胞自發(fā)產(chǎn)生免疫球蛋白等途徑發(fā)揮免疫抑制機制；二者對病情緩解雖有部分的療效，但不可避免有合并感染、易反復(fù)發(fā)作的缺點，久用療效有限，長期應(yīng)用有較大的毒副作用。本研究根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》、《靈樞·邪客》的“宗氣”理論，深研清代著名醫(yī)家張錫純的“大氣下陷”理論，結(jié)合張萬義主任多年臨床經(jīng)驗總結(jié)，提出“升補宗氣”理論。對升補宗氣法指導(dǎo)中醫(yī)藥治療CTD-ILD進行深入研究。

中醫(yī)學(xué)無CTD-ILD之病名，臨床多根據(jù)其癥狀表現(xiàn)而歸屬于“肺脹”、“肺痿”、“肺痹”、“絡(luò)病”等范疇?；颊叨嘁蚱⑹Ы∵\，痰濕內(nèi)生、肝失疏泄、心氣不足、肺氣不利、五臟虧損，久病入絡(luò)均可致氣滯血瘀，故出現(xiàn)了瘀血致病的觀點，由此，臨床上普遍認(rèn)為痰、瘀、毒是該病的主要病理產(chǎn)物〔13〕。宗氣為“呼吸之樞機”，肺主氣、司呼吸，主宣發(fā)肅降，宗氣包舉肺外而助呼吸，呼吸的作用是吸清呼濁，是通過肺氣的作用而實現(xiàn)的，而宗氣是激發(fā)、推動與維持肺臟的根本動力，推動肺氣的運行。如張錫純說： “肺司呼吸，人所共知也，而謂肺之所以能呼吸者，實賴胸中大氣”，故宗氣足則肺主氣、司呼吸，主宣發(fā)肅降功能正常。宗氣在發(fā)病中作為正氣，決定了是否發(fā)病及病情進展，在治療中決定了邪正勝負，影響預(yù)后，因此，本文提倡臨床治療必須重視宗氣的調(diào)治，考慮到肺間質(zhì)纖維化病程包括大氣虛損、大氣下陷和大氣耗散三個階段，因此，升補宗氣法是貫徹始終的基本治療原則。本文中所用中藥黃芪益氣和中、升陽舉陷；黨參助黃芪增強健脾和中之效；現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果證實，黃芪、黨參等可調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)，提升CTD-ILD患者的機體免疫力，發(fā)揮抗感染、抗炎效果，改善ILD患者FVC、FEV1、DLCO等肺功能指標(biāo)〔14，15〕；升麻升清陽，清陽升則濁陰自降；柴胡疏肝解郁，升達清陽，與升麻共助黃芪增強升陽舉陷之效；知母主入肺腎二經(jīng)，可潤腎燥、滋腎陰，重在清熱泄?jié)?，潤燥堅因；桔梗主入肺?jīng)，功在引藥上行，長于利咽化痰；當(dāng)歸甘溫質(zhì)潤，為補血要藥，功在補血活血；川芎活血化瘀、通絡(luò)止痛；葛根生津止渴、升脾陽散脾精；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實，葛根具有良好的鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)痛作用，能明顯提高肺功能；全方配伍，共奏補中益氣、升陽舉陷、消痰化瘀之功。升補宗氣中藥能明顯改善CTD-ILD患者的臨床癥狀、影像學(xué)結(jié)果，提高生活質(zhì)量。

本文創(chuàng)新性地提出基于升補宗氣理論治療CTD-ILD，佐證了中西醫(yī)結(jié)合治療CTD-ILD在改善癥狀體征、影像學(xué)方面的優(yōu)勢，提高了生存質(zhì)量，減少了副作用較大的免疫抑制劑及腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用，有著良好的社會和經(jīng)濟效益。