前列地爾聯(lián)合馬來酸桂哌齊特對2型糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病變患者的臨床療效及對神經(jīng)傳導(dǎo)速度、氧化應(yīng)激指標(biāo)、胱抑素C水平的影響

山永儀 李舜君 李冬萍 鄒冬梅 田立 曹宏 楊叔禹

(1西寧市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，青海 西寧 810000；2南通大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科；3廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是2型糖尿病患者常見慢性并發(fā)癥之一，主要以肢體麻木、疼痛等感覺和運(yùn)動障礙為主要癥狀，常引起患者焦慮、抑郁、失眠等；當(dāng)病情持續(xù)進(jìn)展時，可引起下肢壞疽，嚴(yán)重者可能截肢，嚴(yán)重影響患者的身心健康〔1〕。目前臨床對于DPN的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，主要考慮與局部血流微循環(huán)障礙、氧自由基損傷、血脂代謝異常等因素有關(guān)〔2〕。臨床治療DPN較棘手，主要以控制血糖，營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持治療。馬來酸桂哌齊特是治療DPN的常用藥物，有效改善神經(jīng)功能。前列地爾是一種血管活性藥物，具有改善微循環(huán)，營養(yǎng)神經(jīng)等〔3，4〕。目前臨床較少對糖尿病患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度、血流動力學(xué)指標(biāo)、視覺模擬評分(VAS)等相關(guān)評分、氧化應(yīng)激指標(biāo)、胱抑素(Cys)C水平影響進(jìn)行研究。本研究對DPN患者采用前列地爾聯(lián)合馬來酸桂哌齊特治療，對其臨床療效、傳導(dǎo)速度、血流動力學(xué)指標(biāo)、VAS等相關(guān)評分、氧化應(yīng)激指標(biāo)、CysC水平進(jìn)行全面研究，取得較好療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年4月至2019年4月于西寧市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病變患者130例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2017年版中國2型糖尿病防治指南〔5〕；②符合《實(shí)用糖尿病學(xué)》中關(guān)于DPN的診斷依據(jù)〔6〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除其他神經(jīng)病變及其他對神經(jīng)傳導(dǎo)產(chǎn)生影響的疾?。虎趪?yán)重的心腦血管和肝腎等疾??；③對所用藥物或其成分過敏者；④拒絕參與本研究的患者。隨機(jī)分為對照組和病例組各65例；對照組男39例，女26例；年齡(66.28±12.34)歲；糖尿病病程(11.73±3.67)年；DPN病程(1.46±0.42)年。病例組男34例，女31例；年齡(68.51±13.72)歲；糖尿病病程(12.35±3.84)年；DPN病程(1.58±0.47)年。兩組基數(shù)資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽訂知情同意書。

1.2治療方法 患者均給予控制飲食、運(yùn)動、控制血糖等對癥支持治療；對照組給予馬來酸桂哌齊特(北京四環(huán)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號：H20020125，2 ml/支)8 ml+0.9%NaCl 500 ml，靜脈滴注，1次/d。病例組在對照組基礎(chǔ)上給予注射用前列地爾干乳劑(優(yōu)帝爾，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字號：H20100047，5 μg)10 μg+0.9%NaCl 100 ml，靜脈滴注，1次/d。治療時間為2 w。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1運(yùn)動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度 測定運(yùn)動和感覺神經(jīng)(腓總神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、正中神經(jīng))傳導(dǎo)速度。

1.3.2血流動力學(xué)指標(biāo) 全血黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、血流流速。

1.3.3氧化應(yīng)激和胱抑素C水平 檢測超氧化物歧化酶(SOD)水平、丙二醛(MDA)水平、總抗氧化能力(TAOC)和CysC水平。

1.3.4視覺模擬法評分(VAS)、多倫多臨床評分系統(tǒng)(TCSS)評分、匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評分 1)VAS評分：疼痛強(qiáng)度的變化采用VAS。0分表示沒有痛，10分表示劇烈疼痛。2)TCSS評分：臨床神經(jīng)病變評分表采用TCSS進(jìn)行評分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)病變越嚴(yán)重。3)PSQI評分：睡眠質(zhì)量的變化采用PSQI評分。0分表示睡眠良好，21分表示存在嚴(yán)重睡眠障礙。

1.4臨床療效〔7〕依據(jù)臨床癥狀和神經(jīng)傳導(dǎo)速度等進(jìn)行評判；(1)顯效：癥狀消失，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加>5 m/s；(2)有效：癥狀明顯改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加2～5 m/s；(3)無效：癥狀無改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度無明顯變化?？傆行?(顯效+有效)/總數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 病例組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%)，n=65〕

2.2兩組運(yùn)動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 治療前，兩組運(yùn)動、感覺神經(jīng)(腓總神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、正中神經(jīng))傳導(dǎo)速度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組運(yùn)動、感覺神經(jīng)(腓總神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、正中神經(jīng))傳導(dǎo)速度顯著高于治療前，且病例組運(yùn)動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3兩組血流動力學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組全血黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、血流流速比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組全血黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容顯著低于治療前，血流流速顯著高于治療前，且病例組血流動力學(xué)指標(biāo)改善情況顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組運(yùn)動、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

與治療前比較:1)P<0.05;與對照組比較:2)P<0.05，下表同

表3 兩組動脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較

2.4兩組氧化應(yīng)激和CysC水平比較 治療前，兩組SOD、MDA、TAOC、CysC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組SOD、TAOC水平明顯高于治療前，MDA、CysC水平明顯低于治療前；且病例組氧化應(yīng)激和CysC水平改善情況顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組氧化應(yīng)激和CysC水平比較

2.5兩組VAS、TCSS評分、PSQI評分比較 治療前，兩組VAS、TCSS評分、PSQI評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組VAS、TCSS評分、PSQI評分明顯低于治療前；且病例組VAS、TCSS評分、PSQI評分顯著低于對照組(P<0.05)，見表5。

2.6兩組不良反應(yīng)比較 病例組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。不良反應(yīng)在停藥后均自行緩解，未出現(xiàn)肝腎功能異常等其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表5 兩組VAS、TCSS評分、PSQI評分比較分)

表6 兩組不良反應(yīng)比較〔n(%)，n=65〕

3 討 論

DPN的發(fā)生率占糖尿病患者的60%～90%，依據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)分析，在未來的20年內(nèi)，全世界糖尿病患者人數(shù)將達(dá)到5.92億，故DPN發(fā)生情況不容樂觀〔8〕。在DPN病情進(jìn)展中，高血糖誘發(fā)的微血管病變、神經(jīng)營養(yǎng)因子合成分泌下降、神經(jīng)營養(yǎng)代謝障礙具有重要作用〔9〕。

馬來酸桂哌齊特是臨床治療DPN最常用的藥物，是一種鈣離子通道拮抗劑，通過離子交換阻止鈣離子進(jìn)入血管平滑肌，從而擴(kuò)張血管，降低血管阻力，有效緩解血管痙攣〔10〕。此外，馬來酸桂哌齊特還可以通過提高腺苷濃度，促進(jìn)腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)結(jié)合，阻礙多元醇通路的形成，使得山梨醇和果糖的堆積減少，提高細(xì)胞內(nèi)Na+-K+-ATP酶的活性，降低氧耗〔11〕。再者，馬來酸桂哌齊特可以提高紅細(xì)胞的可塑性，增加細(xì)胞內(nèi)一氧化氮(NO)含量，提高血管內(nèi)血液流速，降低阻力，進(jìn)而改善神經(jīng)變性、水腫，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度來達(dá)到治療DPN的功效〔12〕。研究顯示，馬來酸桂哌齊特可以改善DNP患者的臨床癥狀〔13〕。

前列地爾可以抑制血小板凝集及免疫復(fù)合物合成，降低血栓素A2和血液黏稠，抑制氧自由基，可以明顯改善血液的高凝狀態(tài)和微循環(huán)〔14〕。一方面，前列地爾能夠促纖溶和溶栓，活化脂蛋白酶，促進(jìn)三酰甘油的分解，降低血液黏稠度，減少并阻止動脈粥樣硬化斑塊形成〔15〕。另一方面，前列地爾與血小板抗體結(jié)合后，可以激活腺苷酸環(huán)化酶，增加紅細(xì)胞CAMP和神經(jīng)細(xì)胞肌醇含量，改善肌醇代謝，增加血管內(nèi)膜的血流，提高運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度〔16〕。再者，可以分布于損傷的血管部位，靶向定位受損血管，擴(kuò)張血管；能夠抑制去甲腎上腺素的釋放，促進(jìn)血管平滑肌舒張，改善微循環(huán)，增加神經(jīng)營養(yǎng)〔17〕。研究表明，前列地爾聯(lián)合馬來酸桂哌齊特可以顯著提高周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善患者預(yù)后〔18〕。

研究表明，糖尿病患者在高血糖或者血糖波動較大狀態(tài)下，容易發(fā)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體脫氧核糖核酸(DNA)損傷，引起周圍神經(jīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能下降〔19〕。TAOC、SOD和MDA是臨床反映抗氧化應(yīng)激能力常用的指標(biāo)，與DPN患者病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)〔20〕。CysC是通過損傷神經(jīng)組織、微血管來加快DPN病情進(jìn)展，其水平升高是反映患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素〔21〕。

綜上，前列地爾聯(lián)合馬來酸桂哌齊特對2型糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病變患者臨床療效顯著，可明顯改善患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度和血流動力學(xué)指標(biāo)，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平，安全性好。