窄帶成像放大內(nèi)鏡聯(lián)合超聲內(nèi)鏡對早期食管癌的診治意義▲

雷維商 張錦華 王晨晨 王明瑞 曹 方

(1 西北民族大學醫(yī)學院，甘肅省蘭州市 730030；2 西北民族大學附屬醫(yī)院暨甘肅省第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，甘肅省蘭州市 730030)

食管癌是發(fā)生在食管黏膜上的一種惡性腫瘤，是最常見的消化道惡性腫瘤之一，在世界上大多數(shù)國家和地區(qū)都非常常見，具有很高的死亡率[1]。食管癌是各大癌癥中第六大死因和第八大常見的癌癥，5年生存率為15%～25%，其預后與早期診斷有關[2]。在西方國家食管癌病理類型主要為腺癌，而在東非、中亞和中國以鱗狀細胞癌為主。食管癌最主要的臨床表現(xiàn)是疼痛、反酸、胃灼熱、體重減輕，有時會有惡心、飽腹感，但早期食管癌(early esophageal cancer，EEC)癥狀多不典型，甚至大部分患者無明顯的臨床表現(xiàn)，因此食管癌常在晚期才被確診，治療效果較差。有學者研究報道內(nèi)鏡下黏膜切除(endoscopic mucosal resection，EMR)和內(nèi)鏡下黏膜下剝離(endoscopic submucosal dissection，ESD)在根除早期癌癥方面是有效的[3]。所以，改善食管癌患者預后的關鍵在于“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”的三早原則，尤其是在高危人群中。目前對于食管癌的診斷主要還是依靠內(nèi)鏡與病理活檢。本研究擬分析窄帶成像放大內(nèi)鏡(narrow-band imaging with magnifying endoscopy，NBI-ME)聯(lián)合超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)檢查診斷EEC的臨床價值，為EEC的診治提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年1月至2019年6月在甘肅省第二人民醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心依次經(jīng)白光、NBI-ME以及EUS檢查高度懷疑為EEC患者的臨床資料。納入標準：(1)普通消化內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管黏膜異常(糜爛、發(fā)紅、粗糙、隆起或凹陷呈分葉狀)而高度懷疑為EEC；(2)均行NBI-ME以及EUS檢查；(3)對食管黏膜病變均進行活檢；(4)對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：(1)進展期食管癌；(2)行手術治療后病理提示為良性病變。根據(jù)納入和排除標準，入組患者44例，其中男性31例，女性13例，年齡43～73(59.39±9.61)歲。

1.2 內(nèi)鏡檢查

1.2.1 檢查設備 Olympus GIF-H260Z型NBI-ME，Olympus超聲小探頭，探頭頻率為20 MHz。

1.2.2 診斷標準 (1)NBI-ME診斷標準：采用日本食管學會EEC的放大內(nèi)鏡分類(AB分型)方法[4]，A型為輕度異常或沒有異常的血管，B型為異常的血管(包括擴張、迂曲、口徑改變及形態(tài)不均)。B型可分為3個亞型：B1型、B2型、B3型，分別提示腫瘤浸潤至M1～M2、M3～SM1、SM2或更深。(2)EUS診斷標準：參考 Lightdale等[5]的分期標準，黏膜內(nèi)癌EUS圖像表現(xiàn)為第一層保持完整和(或)第二層顯著增厚，以及完整的第三層。與此相反，黏膜下癌EUS成像顯示從第一層到第三層連續(xù)浸潤；第三層變得更窄，第四層保持完整或形態(tài)完全規(guī)整。分析黏膜層、黏膜肌層和黏膜下層EUS表現(xiàn)來區(qū)分黏膜內(nèi)層癌和黏膜下癌。

1.3 病理評估 病理切片均由經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)生進行評估，術前NBI-ME判定上皮乳頭內(nèi)毛細血管袢(intraepithelial papillary capillary loop，IPCL)分型并以活檢病理為金標準進行對照；NBI-ME及EUS檢查預判病變浸潤深度并以術后完整組織病理作為金標準進行對照。食管早期淺表癌的組織學分級依據(jù)維也納病理分類標準[6]。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計數(shù)資料以例數(shù)(n)或百分率(%)表示，率的比較采用χ2檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。一致性滿意程度采用Kappa檢驗，Kappa值0～0.20為一致性極低，0.21～0.40為一致性一般，0.41～0.60為一致性中等，0.61～0.80為一致性較好，0.81～1為一致性滿意。

2 結(jié) 果

2.1 NBI-ME檢查的IPCL分型與活檢病理結(jié)果比較 44處病變經(jīng)NBI-ME觀察判定IPCL為B1型29例，B2型12例，B3型3例。所有患者均取活檢，病理結(jié)果：食管炎2例(均為男性)，EEC及癌前病變共42例(低級別上皮內(nèi)瘤變9例、高級別上皮內(nèi)瘤變20例、食管癌13例)。EEC及癌前病變中男性29例(29/42,69.05%),女性13例(13/42，30.95%)；病灶位于食管上段3例(3/42,7.14%)、食管中段26例(26/42,61.90%)、食管下段13例(13/42,30.95%)，病灶以食管中段居多，下段次之，上段最少。具體IPCL分型與活檢病理結(jié)果關系如表1所示，NBI-ME判斷為EEC及癌前病變準確率為 95.45%(42/44)，其中IPCL為B1型的病變中6.90%(2/29)診斷為食管炎，EEC及癌前病變占93.10%(27/29)(低級別上皮內(nèi)瘤變9例、高級別上皮內(nèi)瘤變17例，鱗狀細胞癌1例)；B2型、B3型病變中EEC及癌前病變分別為100%(12/12)(高級別上皮內(nèi)瘤變3例、食管癌9例)、100%(3/3)(食管癌3例)。NBI-ME預判EEC及癌前病變與活檢病理結(jié)果兩者一致性為滿意(Kappa=0.810)。

表1 NBI-ME 檢查的IPCL 分型與活檢病理結(jié)果比較 (n)

注：NBI-ME檢查與活檢病理結(jié)果比較，Kappa=0.810。

2.2 EEC病變浸潤深度的內(nèi)鏡下預判與術后病理結(jié)果比較 42例患者確診為EEC及癌前病變，39例在我院行手術切除，其中36例行ESD術，3例行常規(guī)外科手術。(1)NBI-ME及EUS檢查預判病變浸潤深度與術后病理結(jié)果的對應情況見表2。EUS總體準確率為79.49%(31/39),與術后病理一致性比較好(Kappa=0.626)，其中EUS預判病變浸潤為M1～M2 22例，準確率82.05%(32/39)、特異度81.25%(13/16)、靈敏度82.61%(19/23)；預判浸潤M3～SM1 13例，準確率79.49%(31/39)、特異度84.62%(22/26)、靈敏度69.23%(9/13)；預判SM2或更深 4例，準確率97.44%(38/39)、特異度97.22%(35/36)、靈敏度100%(3/3)。(2)NBI-ME聯(lián)合EUS對病變浸潤深度的預判總體準確率能進一步提高到94.87%(37/39),與術后病理浸潤深度一致性滿意(Kappa=0.904)。(3)單純EUS在食管中上段和下段對病變浸潤深度的預判準確率分別為75.00%(21/28)、90.91%(10/11),差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.226，P=0.400)；NBI-ME聯(lián)合EUS在這兩組的準確率為96.43%(27/28)、90.91%(10/11)，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.495，P=0.490)。(4)NBI-ME聯(lián)合EUS和單純EUS在食管病變深度預判準確率分別為94.87%(37/39)、79.49%(31/39)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.129，P=0.042)。

表2 EEC患者病變浸潤深度的內(nèi)鏡下預判與術后病理結(jié)果比較 (n)

2.3 EEC的內(nèi)鏡學、影像學表現(xiàn)及內(nèi)鏡治療 白光下食管病灶可見片狀黏膜發(fā)紅，表面粗糙、增生，邊界不清晰；NBI-ME下黏膜微細結(jié)構(gòu)消失，并見粗大、迂曲、異型血管；EUS下可見黏膜層輕度增厚，回聲均勻，部分達到黏膜肌層。臨床對于EEC患者，常行ESD治療(見圖1)。

圖1 EEC的內(nèi)鏡學、影像學表現(xiàn)及治療

注：圖A為在白光下食管表現(xiàn)；圖B為在NBI-ME下表現(xiàn)；圖C是超聲微探頭下的影像，；圖D、圖E、圖F為行ESD治療(標記病變范圍、用鉤刀及IT刀剝離病變、固定病灶)。

3 討 論

EEC定義為僅局限于黏膜和黏膜下層的腫瘤，不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移。EEC及癌前病變幾乎沒有什么特異的臨床表現(xiàn)，僅部分患者會表現(xiàn)為胸骨后疼痛、反酸、吞咽不適感。普通胃鏡檢查時白光下僅表現(xiàn)為黏膜粗糙發(fā)紅、糜爛，偶見有隆起、凹陷或分葉狀表現(xiàn)，而對平坦型病灶來說與食管炎的白光下內(nèi)鏡表現(xiàn)極為相似，因此漏檢率較高[7-9]。為進一步提高對病變的檢出率，就得提高內(nèi)鏡醫(yī)生對EEC及癌前病變在內(nèi)鏡下形態(tài)特征的認識。隨著現(xiàn)代內(nèi)鏡技術的發(fā)展，窄帶成像技術興起，放大內(nèi)鏡的應用可以提高異常黏膜病變發(fā)現(xiàn)率，充分顯示異常黏膜病灶的有用診斷信息，對黏膜病變的取活檢更是有靶向作用。窄帶成像技術利用消化道黏膜毛細血管中的血紅蛋白對窄波光的強烈吸收和黏膜表面的強烈反射之間形成鮮明的對比，增強食管淺表結(jié)構(gòu)和上皮微血管形態(tài)間的對比度，可用于鑒別食管腫瘤和非腫瘤病變。食管腫瘤的毛細血管在早期異常增生，在窄帶成像模式下所顯示的EEC及高級別上皮內(nèi)瘤變病灶呈褐色改變，與周圍正常黏膜界限較清晰，同時聯(lián)合放大內(nèi)鏡觀察IPCL，可見血管增粗、迂曲、延長、呈波浪樣改變，因此IPCL的形態(tài)是鑒別癌與非癌組織、診斷腫瘤浸潤深度的主要手段[10-11]。本研究收集的高度懷疑EEC及癌前病變的44例患者均進行了NBI-ME下觀察，鏡下表現(xiàn)主要為IPCL增粗、延長、迂曲、形態(tài)不規(guī)則，并將IPCL根據(jù)日本食管學會EEC的放大內(nèi)鏡分類方法進行AB分型，與活檢病理結(jié)果相比較，結(jié)果顯示IPCL為B型的病變多為EEC或癌前病變(95.45%)。將AB分型預判結(jié)果與實際活檢病理結(jié)果進行一致性分析，發(fā)現(xiàn)兩者一致性滿意(Kappa=0.810)，說明可以根據(jù)IPCL分型來預測食管病變的性質(zhì)，對診斷EEC具有一定的價值。因此我們完全可以利用NBI-ME觀察IPCL的形態(tài)，預判病灶的性質(zhì)，減少活檢的盲目性，因為取的第一塊活檢往往具有很重要的意義，活檢結(jié)果直接影響醫(yī)生對疾病的判斷。多次取活檢不僅會造成病變纖維組織增生，影響對病變浸潤深度的預判，還會影響ESD的操作與病灶的完整切除，也可能會激起醫(yī)患之間緊張的關系，而一次完整的、準確的判斷能減少患者內(nèi)鏡下檢查時間和醫(yī)療費用。

EEC及癌前病變的治療包括內(nèi)鏡下切除和傳統(tǒng)外科手術，但是外科手術的風險比較大，而且術后生存質(zhì)量相對較差，手術創(chuàng)傷大、愈合慢、住院時間較長，其死亡率(術后30 d內(nèi))和并發(fā)癥發(fā)生率分別為3%～10%和40%～50%，5年生存率僅15%～25%[2，12-13]。隨著現(xiàn)在內(nèi)鏡技術的發(fā)展，ESD的廣泛應用，日本學者認為ESD適應證為食管病變局限于M1和M2，幾乎無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此EEC及癌前病變患者是行ESD的絕對指征。國內(nèi)有學者研究ESD治療EEC及癌前病變，一次性完整切除成功率為92%～100%，術后生存質(zhì)量和生存率都較高，且隨訪4～6年后，有病變殘留或復發(fā)者比例極低[14-15]。對早期癌病變實施ESD除了診斷病變性質(zhì)外，還要明確病灶的范圍以及浸潤的深度。浸潤范圍的評估主要借助于化學和電子染色內(nèi)鏡，深度的判斷主要依靠EUS，因為CT、MRI、PET-CT等影像學檢查方法都無法準確區(qū)分食管管壁的層數(shù)，無法準確區(qū)分M1和M2。術前EUS可以提供準確的回聲信息、病變浸潤深度，甚至食管管壁層間的界面信息以及食管周圍臟器和淋巴結(jié)情況[16]，但最終的評估仍舊依靠術后標本的病理診斷[17]。EUS是經(jīng)活檢孔道插入20 MHz的超聲微探頭，待病灶處食管腔注水充盈后開始探查，連續(xù)多層次實時探查病灶及病灶周圍區(qū)域，能準確判斷病變的回聲、邊緣、大小，尤其是病變浸潤層次和周圍淋巴結(jié)情況。本組病例中EUS預判病變浸潤深度的準確率為79.49%(31/39)，其中預判病變位于M1～M2，準確率82.05%、特異度81.25%、靈敏度82.61%；M3～SM1，準確率79.48%、特異度84.62%、靈敏度69.23%；SM2或更深，準確率97.44%、特異度97.22%、靈敏度100%。EUS檢查與術后病理結(jié)果比較,兩者一致性較好(Kappa=0.626)。本研究中EUS對腫瘤浸潤深度判斷準確率與國內(nèi)學者研究基本一致[18-19]。同時本組病例中EUS對病灶預判浸潤過深3例、過淺5例，預判不當75.00%(6/8)?？紤]造成預判不充分的原因：(1)誤判的病灶主要位于食管中段且管腔較寬，可能注水充盈不充分，擔心過多注水會引起患者誤吸、嗆咳，導致超聲探頭未探查到整個病灶；(2)食管中段靠近左心房和胸主動脈，二者均有搏動，難以成像[20]；(3)Tsuzuki等[21]也報道了病變本身對浸潤深度的判斷也有影響，病變有時太厚而無法使用20 MHz探頭觀察黏膜下層，有些潰瘍病變通常有纖維化，炎癥細胞可能被誤判為腫瘤侵犯，容易導致分期過度；有時候病變面積過大，微探頭不能完全探查，可能導致預判分期過淺。然而本研究中單純EUS在食管中上段和下段預判病變浸潤深度準確率分別為75.00%(21/28)、90.91%(10/11)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，造成的原因可能是食管下段納入的病例較少。本研究中EUS聯(lián)合NBI-ME后對食管癌浸潤深度的總體準確率能進一步提高到94.87%(37/39)，與單純EUS(79.49%，31/39)比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，可以彌補單純利用EUS對病變浸潤深度預判的不足。

綜上所述，NBI-ME能從微血管形態(tài)學方面直接判斷病灶的良惡性，而EUS則通過食管各層黏膜情況判斷病變的浸潤深度，聯(lián)合兩者的優(yōu)勢不僅能為EEC的診斷提供內(nèi)鏡學與影像學證據(jù)，而且進一步提高預判病變浸潤深度的準確性，為治療提供更精準的方向。EUS預判病變浸潤深度有著較高的準確性，但是還存在分期不足和分期過度的現(xiàn)象。如何進一步精準分期，還有待研究。同時，本研究納入樣本量小，NBI-ME聯(lián)合EUS的應用價值有待大樣本隨機前瞻性臨床研究結(jié)果去證實。