超聲心動(dòng)圖及心電圖評估短期TSH 抑制治療對DTC 患者心功能影響的臨床研究

徐 娜，徐 穎（通訊作者）

（1 云南省大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 云南 大理 671000）

（2 四川省攀枝花市中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 四川 攀枝花 617000）

近年來甲狀腺癌的發(fā)病率逐年上升，而其中分化型甲狀腺癌（DTC）占甲狀腺癌的90%以上[1]。目前對中高危組DTC 患者常用的治療方法為手術(shù)聯(lián)合放射131I 治療及TSH抑制治療。有研究表明，TSH 抑制治療可以補(bǔ)充DTC 患者所缺乏的甲狀腺激素（TH），同時(shí)抑制DTC 細(xì)胞生長[2]。但長期使用超生理劑量TH，特別是TSH 需要維持在低水平（＜0.1mIU/L）時(shí)，會加重心臟負(fù)荷，引發(fā)心律失常、心肌缺血。本研究觀察DTC 患者術(shù)后3 月內(nèi)行清甲或（和）清灶治療，及TSH 抑制治療6 月及12 月后，通過心臟超聲及心電圖的變化及患者主觀心血管系統(tǒng)癥狀，分析短期內(nèi)低水平TSH 抑制治療對心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2018 年12 月在攀枝花市中心醫(yī)院收治的DTC 患者50 例，男性14 例、女性36 例，年齡（44.5±3.5）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①行甲狀腺全切或次全切手術(shù)，術(shù)后病理明確診斷為DTC 中的甲狀腺乳頭狀癌，并經(jīng)美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）第8版復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層分為中高危組；②所有患者術(shù)后均行131I 清甲或（和）清灶治療及TSH 抑制治療，將TSH 抑制到小于0.1mIU/L；③按時(shí)完成心臟超聲及心電圖檢查；④患者均知情并同意加入本次研究，同時(shí)簽下知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①DTC 合并心臟疾病患者或有影響心臟功能病史的患者；②高血壓、糖尿病患者；③嚴(yán)重肝腎功能障礙者。

1.2 檢測指標(biāo)

1.2.1 血清學(xué)檢測 患者分別在手術(shù)前、TSH 抑制治療6 月以及12 月后采集空腹靜脈血，使用德國西門子Centaur XP 自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀測定患者血清中的FT3、FT4、TSH。正常參考值范圍：FT3：3.5 ～6.5pmol/L；FT4：11.5 ～23.0pmol/L；TSH：0.55 ～4.78mIU/L。

1.2.2 UCG 檢測 患者分別在手術(shù)前、TSH 抑制治療6月以及12 月后采用飛利浦 iE33 超聲診斷儀進(jìn)行檢測，測量室間隔厚度（IVS）、左室后壁厚度（LVPW）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVD）、左房內(nèi)徑 （LA），以雙平面法計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；在心尖四腔切面測二尖瓣血流E峰流速（MVE）、二尖瓣血流A 峰流速（MVA），計(jì)算MVE/MVA。

1.2.3 ECG 檢測 患者分別在手術(shù)前、TSH 抑制治療6月以及12 月后進(jìn)行心電圖檢測，檢測機(jī)器為aECG-12L?；颊邫z查心電圖前均靜息休息30min，放松仰臥在檢查床上，定準(zhǔn)電壓10mm/1mv，走紙速度25mm/s，濾波頻率100Hz，正確連接12 導(dǎo)聯(lián)，待基線穩(wěn)定后記錄20s 內(nèi)心電變化。

1.2.4 心血管系統(tǒng)癥狀調(diào)查 對50 例TSH 處于低水平的DTC 患者行自制的問卷調(diào)查，內(nèi)容包括：是否有心悸、胸悶、氣短等癥狀，嚴(yán)重的是否心絞痛等心血管嚴(yán)重事件。醫(yī)務(wù)人員客觀記錄患者的主觀感受，并統(tǒng)計(jì)出相應(yīng)例數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。DTC 患者術(shù)前及TSH 抑制治療6 月及12 月所得到的MVE/MVA、EF、LA、IVS、LVD、LVPW采用配對t檢驗(yàn)分析，計(jì)數(shù)資料ECG 提示心電圖是否異常所占百分比采用χ2檢驗(yàn)分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 DTC 患者術(shù)前及TSH 抑制治療后不同時(shí)期血清學(xué)結(jié)果

檢測50 例DTC 患者血清學(xué)指標(biāo)，DTC 患者TSH 抑制治療6月及12月后的TSH（0.05±0.04mIU/L，0.03±0.02mIU/L）與術(shù)前（3.14±1.27mIU/L）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 DTC 患者術(shù)前及TSH 抑制治療后不同時(shí)期UCG 指標(biāo)結(jié)果（見表1）

TSH 抑制12 月后UCG 指標(biāo)MVE/MVA 與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示心臟舒張功能改變；TSH 抑制6 月的MVE/MVA 及TSH 抑制6 月、12 月的EF、LVD、LA、IVS、LVPW 與術(shù)前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 50 例DTC 患者術(shù)前及TSH 抑制治療下不同時(shí)期ECG 結(jié)果

50 例DTC 患者TSH 抑制治療6 月后2 例出現(xiàn)竇性心動(dòng)過速，1 例出現(xiàn)室上性心動(dòng)過速。TSH 抑制12 月出現(xiàn)心電圖異常的有8 例，1 例為房顫，1 例為室性期前收縮，2例為竇性心動(dòng)過速，2 例為室上性心動(dòng)過速，2 例為ST 段改變，ECG 提示異常心電圖所占比例與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 50 例DTC 患者TSH 抑制治療下不同時(shí)期心血管系統(tǒng)癥狀

TSH 抑制治療6 月與術(shù)前相比，未出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)，TSH 抑制12 月后有6 例（12%）患者有心慌癥狀，整個(gè)調(diào)查過程中無患者發(fā)生心絞痛等嚴(yán)重心血管事件。見表1。

3 討論

TSH 使甲狀腺濾泡上皮活性增強(qiáng)，促進(jìn)DTC 細(xì)胞生長，提高癌變風(fēng)險(xiǎn)。其理論基礎(chǔ)為TSH 與腫瘤細(xì)胞表面TSH 受體特異性結(jié)合，通過PKA 通路調(diào)節(jié)甲狀腺抗體及鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)酶等的表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞生長[3]。TSH 抑制治療利用下丘腦-垂體-甲狀腺軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，通過服用超過生理劑量的甲狀腺激素（TH），將TSH 抑制到低水平，減少腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[4]。TSH 長期維持在低水平時(shí)，可能引發(fā)或加重心律失常、導(dǎo)致室間隔或室壁肥厚、心臟舒張或收縮功能障礙[5]?？赡艿脑蛴校海?）過量的TH 增加心肌耗氧，機(jī)體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)不足，心肌細(xì)胞炎癥壞死、水腫等，加重心臟負(fù)荷。（2）TH 興奮交感神經(jīng)，心肌細(xì)胞因消耗過多的糖原和ATP 而發(fā)生器質(zhì)性改變，長期作用下引起冠狀動(dòng)脈痙攣栓塞。（3）TH 通過兒茶酚胺作用于心肌細(xì)胞，加快血流速度，Ca-ATP 酶活性及心臟收縮力增強(qiáng)，引起心臟重構(gòu)[6]。本次研究中通過分析50 例DTC 患者服用超過生理劑量的TH處于外源性亞臨床甲亢狀態(tài)時(shí)心功能變化，為后續(xù)臨床治療提供理論依據(jù)。

表1 DTC 患者術(shù)前及TSH 抑制治療后不同時(shí)期UCG 指標(biāo)結(jié)果（±s）

表1 DTC 患者術(shù)前及TSH 抑制治療后不同時(shí)期UCG 指標(biāo)結(jié)果（±s）

注：表中，c 與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-5.89、P=0.000）。

時(shí)間 MVE/MVA EF（%） LV（mm） LA（mm） IVS（mm） LVPW（mm）術(shù)前 1.04±0.11 65.56±3.32 45.00±4.11 32.20±2.42 9.74±0.56 9.70±0.50 TSH 抑制6 月 1.05±0.11 65.80±4.14 45.14±4.22 31.86±1.70 9.92±0.63 9.72±0.49 TSH 抑制12 月 0.90±0.19c 66.26±3.92 45.12±4.20 32.40±1.83 9.90±0.56 9.74±0.48

目前國際上評價(jià)心臟功能的檢查方法有心肌灌注成像、超聲心動(dòng)圖、核磁共振、動(dòng)態(tài)心電圖、心電圖、心機(jī)械圈、心阻抗血流圖等。本研究采用超聲心動(dòng)圖及心電圖對TSH 抑制治療后6 與及12 月的DTC 患者心功能進(jìn)行評估。MVE/MVA 是超聲心動(dòng)圖檢查中反應(yīng)心室舒張功能最常用指標(biāo)之一，其中MVE 可反應(yīng)左室主動(dòng)松弛功能，MVA 則反應(yīng)左房的收縮[7]，EF 可反應(yīng)心室收縮能力，LA、IVS、LVD、LVPW 可間接反映心臟變化。Gazdag A 等研究提示長期TSH 抑制治療的DTC 患者超聲表現(xiàn)為MVE/MVA 降低，提示有心臟舒張功能受損的風(fēng)險(xiǎn)[8]。任玉龍等研究發(fā)現(xiàn)DTC患者在TSH 抑制治療2 年后，超聲心動(dòng)圖提示IVS 增厚、LVD 及LA 增加[9]。DTC 患者低水平TSH 抑制狀態(tài)與亞臨床甲亢相似，Kaminski 等研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲亢患者可能出現(xiàn)心房、心室容積的增加，引起心室舒張功能和射血功能的變化，但對心室收縮能力無顯著改變[10]。本次研究結(jié)果顯示，DTC 患者TSH 抑制治療6 月及12 月后，超聲心動(dòng)圖指標(biāo)MVE/MVA 較術(shù)前有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，EF、LVD、LA、IVS、LVPW 較術(shù)前均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明短期的TSH 抑制可能對心臟舒張功能有影響，但尚未引起DTC 患者心臟收縮功能障礙或心臟器質(zhì)性的改變。

患者長期處于低水平的TSH可能引起心臟節(jié)律的異常，如心動(dòng)過速、頻發(fā)室性期前收縮、房性早搏發(fā)生率增高，嚴(yán)重會引起房顫的表現(xiàn)[11]。有研究提示，早期過量TH 會引起心律增快，心肌有效不應(yīng)期縮短，心電傳導(dǎo)加速，心臟負(fù)荷過重，出現(xiàn)左心室肥厚，影響除極復(fù)極過程，引起左室高電壓和ST-T 改變[12-13]。有文獻(xiàn)報(bào)道，低水平TSH 是心房顫動(dòng)的獨(dú)立誘因，也是心率失常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。本研究中DTC 患者TSH 抑制6 月后、12 月出現(xiàn)心電圖改變，具體如結(jié)果所述，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。低水平TSH 抑制與亞臨床甲亢相似，可能引起胸悶、心慌、氣短等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者會心肌缺血，引發(fā)心絞痛。亞臨床甲亢患者，血液處于高凝狀態(tài)，容易引起血栓形成，長期的高動(dòng)力循壞及心動(dòng)過速可能導(dǎo)致心功能不全。Klein 等研究發(fā)現(xiàn)，TSH抑制治療會增加心血管事件。本研究發(fā)現(xiàn)TSH 抑制12 月后有6 例（12%）患者出現(xiàn)心慌癥狀，未出現(xiàn)心絞痛等嚴(yán)重的心血管事件，但在臨床工作中仍需引起重視，避免心衰及心血管死亡事件發(fā)生。

本次研究經(jīng)過對超聲心動(dòng)圖、心電圖及臨床表現(xiàn)的隨訪復(fù)查，我們發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)將中高危DTC 患者TSH 抑制到低水平（0.05±0.04，0.03±0.02）時(shí)，對心臟舒張功能有一定影響，同時(shí)引起心動(dòng)過速等不良反應(yīng)，所以在臨床工作中，應(yīng)提高對心血管系統(tǒng)的重視，減少嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生。